|
|
|
| ECLI:NL:RBDHA:2026:29643 | | | | | Datum uitspraak | : | 07-10-2026 | | Datum gepubliceerd | : | 08-10-2026 | | Instantie | : | Rechtbank Den Haag | | Zaaknummers | : | C/09/695432 | | Rechtsgebied | : | Intellectueel-eigendomsrecht | | Indicatie | : | Intellectueel eigendom. Octrooirecht. Octrooi op een gemodificeerde PH20-polypeptide met functionele kenmerken. EP 622 is nawerkbaar, nieuw, inventief en bevat geen toegevoegde materie. Inbreuk op EP 622 en onrechtmatig faciliteren van inbreuk. Grensoverschrijdende verboden onder voorwaarden. | | Trefwoorden | : | burgerlijk wetboek | | | san | | | tarieven | | | wettelijke rente | | | | Uitspraak | RECHTBANK Den Haag
Team handel
Zaaknummer: C/09/695432 / HA ZA 25-1075
Vonnis van 7 oktober 2026
in de zaak van
MERCK SHARP & DOHME B.V. te Haarlem,
eiseres in conventie,
verweerster in reconventie,
hierna te noemen: MSD,
advocaat: mr. G. Kuipers,
tegen
de rechtspersoon naar buitenlands recht
HALOZYME INC. te San Diego (Verenigde Staten van Amerika),
gedaagde in conventie,
eiseres in reconventie,
hierna te noemen: Halozyme,
advocaat: mr. M.G.R. van Gardingen.
1De procedure
1.1.
Het procesdossier bestaat uit de volgende stukken:
- de beschikking van de voorzieningenrechter van deze rechtbank van 25 september 2025, waarin werd toegestaan om volgens het versneld regime in octrooizaken (hierna: VRO) te procederen;
- de dagvaarding van 1 oktober 2025;
- de akte houdende nadere toelichting van MSD van 3 december 2025;
- de akte houdende overlegging producties van MSD van 3 december 2025 met producties EP1 t/m EP26;
- de conclusie van antwoord tevens eis in reconventie en houdende voorwaardelijke vordering voor voorlopige voorzieningen van Halozyme van 11 februari 2026 met producties GP1 t/m GP21;
- de conclusie van antwoord in reconventie, tevens houdende verweer tegen de voorwaardelijk gevorderde voorlopige voorzieningen tevens akte houdende uitlating hulpverzoeken van MSD van 8 april 2026 (hierna ook: CvAir) met producties EP27 t/m EP41;
- de akte houdende overlegging producties van 3 juni 2026 van Halozyme met producties GP22A en GP22B;
- de akte houdende overlegging nadere producties van 3 juni 2026 van Halozyme met producties GP23 t/m GP26;
- de akte houdende overlegging nadere producties van MSD van 3 juni 2026 met producties EP42 t/m EP57;
- de akte houdende overlegging reactieve producties, tevens bezwaar tegen tardieve producties, van Halozyme van 1 juli 2026 met producties GP27 t/m GP37;
- de akte houdende overlegging reactieve producties van MSD van 1 juli 2026 met producties EP58 t/m EP66;
- de akte houdende bezwaar tegen tardieve productie EP66 van Halozyme van 10 juli 2026;
- de door beide partijen op 24 juli 2026 ingediende proceskostenoverzichten;
- de door beide partijen op 27 juli 2026 ingediende schriftelijke pleitnotities;
- de door MSD op 28 juli 2026 ingediende aangepaste versies van haar schriftelijke pleitnotitie;
- de door beide partijen op 29 juli 2026 ingediende reacties op de schriftelijke pleitnotities.
1.2.
Op 31 juli 2026 heeft de mondelinge behandeling van de zaak plaatsgevonden. Tijdens de mondelinge behandeling heeft Halozyme haar (bij aktes opgeworpen) bezwaar over de volgens haar te laat ingediende producties EP45, EP51, EP52-57 en EP66 van MSD herhaald. Verder heeft zij bezwaar gemaakt tegen de overschrijding van het maximum aantal woorden door MSD van de schriftelijke pleitnotities (zowel de originele als de aangepaste versies) en de reactie daarop. Ten slotte heeft Halozyme betoogd dat MSD artikel 21 Rv heeft geschonden, door in strijd met hetgeen MSD in randnummers 6.2 tot en met 6.4 van de CvAir naar voren heeft gebracht Keytruda SC (zoals hierna gedefinieerd) in de Deense en Zweedse prijslijsten op te nemen. De rechtbank heeft aan partijen meegedeeld dat over ieder van die punten bij vonnis wordt gereageerd.
2De feiten
Halozyme
2.1.
Halozyme is een Amerikaanse biofarmaceutische onderneming die zich onder meer bezighoudt met de ontwikkeling en exploitatie van de Enhanze- en MDASE-technologieën. Deze technologieën maken het mogelijk maken om geneesmiddelen die voorheen alleen intraveneus (door middel van een injectie direct in de ader) konden worden toegediend, voortaan subcutaan (onderhuids) toe te dienen. De kern van deze technologieën is gelegen in het gebruik van recombinant humaan PH20-hyaluronidase (hierna: rHuPH20), een enzym dat tijdelijk de doorlaatbaarheid van weefsels verhoogt.
2.2.
Bristol Myers Squibb brengt in Europa onder licentie van Halozyme het geneesmiddel Opdivo SC op de markt, waarvan nivolumab de werkzame stof is en dat tevens het enzym rHuPH20 bevat, dat subcutaan wordt toegediend.
MSD
2.3.
MSD is onderdeel van de Merck Sharp & Dohme-groep (hierna: MSD-groep), een wereldwijd opererend farmaceutisch bedrijf. De MSD-groep brengt het geneesmiddel Keytruda op de markt. De werkzame stof van Keytruda is pembrolizumab, een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam. Keytruda is een immunotherapie voor diverse vormen van kanker. Voorheen was Keytruda alleen als intraveneuze toedieningsvorm verkrijgbaar.
2.4.
MSD heeft een nieuwe vorm van Keytruda ontwikkeld, zodat Keytruda subcutaan kan worden toegediend. Naar deze subcutane formulering van Keytruda wordt in dit vonnis verwezen als ‘Keytruda SC’. De werkzame stof van Keytruda SC is pembrolizumab en de formulering bevat onder meer het hyaluronidase-enzym berahyaluronidase alfa, afgekort bHA. Dit enzym is ontwikkeld door Alteogen, die het ook wel ALT-B4 noemt. MSD koopt ALT-B4 in van Alteogen ten behoeve van Keytruda SC. Keytruda SC betreft een ‘single-dose’ formulering en bevat geen (fenolisch) conserveermiddel.
2.5.
MSD heeft een centrale marktvergunning voor de Europese Unie voor Keytruda SC. Verder is zij in de samenvatting van de productkenmerken van Keytruda SC genoemd als ‘fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte’ van Keytruda SC. In dezelfde samenvatting zijn de volgende vennootschappen binnen de MSD-groep genoemd als lokale vertegenwoordiger van MSD als marktvergunninghouder:
MSD Belgium (België)
MSD Danmark ApS (Denemarken)
MSD France (Frankrijk)
Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health (Ierland)
MSD Italia S.r.l. (Italië)
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB (Zweden)
2.6.
Op de website van MSD staat het volgende:
2.7.
De Amerikaanse naam voor Keytruda SC is Keytruda Qlex. In de toestemming van de Amerikaanse ‘Food and Drug Administration’ (hierna: FDA) staat het volgende met betrekking tot de productie- en verpakkingslocaties van dat product (redactie door MSD):
EP622
2.8.
Halozyme is houdster van Europees octrooi EP 2 797 622 B1 (hierna: EP 622 of het octrooi) met de titel ‘PH20 polypeptide variants, formulations and uses thereof’. Het octrooi roept de prioriteit in van US201161631313P van 30 december 2011 en US201261796208P van 1 november 2012. Het octrooi is verleend op 12 oktober 2016 op een internationale aanvrage WO 2013/102144 van 28 december 2012. Er is geen oppositie tegen het octrooi ingesteld. Het octrooi is van kracht in Nederland, België, Zwitserland, Duitsland, Denemarken, Spanje, Frankrijk, Groot-Brittannië, Ierland, Italië en Zweden. Het octrooi expireert op 27 december 2032.
2.9.
De conclusies van EP 622 luiden in de oorspronkelijke Engelse taal als volgt:
1. A modified PH20 polypeptide, comprising an amino acid replacement in an unmodified PH20 polypeptide, wherein:
the unmodified PH20 polypeptide consists of the sequence of amino acids set forth in any of SEQ ID NOS: 3, 7 or 32-66;
the amino acid replacement is at an amino acid position corresponding to a position 10, 12, 20, 22, 26, 34, 36, 46, 50, 52, 58, 68, 70, 74, 82, 83, 84, 86, 97, 127, 138, 142, 143, 144, 166, 169, 174, 193, 195, 196, 204, 205, 206, 213, 234, 237, 238, 240, 249, 261, 267, 277, 279, 291, 309, 310, 314, 315, 317, 318, 347, 367, 375, 376, 399, 401, 407, 416, 419, 421, 431, 433, 439, 440, 443 or 445 with reference to amino acid positions set forth in SEQ ID NO:3, with the proviso that if the modified PH20 polypeptide includes only a single amino acid replacement, the replacement does not correspond to amino acid replacements V12A or E249Q with reference to amino acid positions set forth in SEQ ID NO:3;
corresponding amino acid positions are identified by alignment of the PH20 polypeptide with the polypeptide set forth in SEQ ID NO:3;
the modified PH20 polypeptide exhibits increased stability in the presence of a phenolic preservative(s) compared to the unmodified PH20 polypeptide not containing the amino acid replacement;
increased stability is manifested as increased hyaluronidase activity in the presence of the phenolic preservative(s) compared to the hyaluronidase activity of the unmodified PH20 polypeptide not containing the amino acid replacement in the presence of the same phenolic preservative(s), and the activity is compared under the same conditions.
2. The modified PH20 polypeptide of claim 1, wherein the preservative is a phenolic preservative that is m-cresol, phenol, or m-cresol and phenol.
3. The modified PH20 polypeptide of claim 1 or claim 2, comprising at least one amino acid replacement selected from among replacement with:
T at a position corresponding to position 52, K at a position corresponding to position 58, R at a position corresponding to position 58, V at a position corresponding to position 83, P at a position corresponding to position 204, M at a position corresponding to position 234, A at a position corresponding to position 261, Q at a position corresponding to position 310; and H at a position corresponding to position 421, with reference to amino acid residue positions set forth in SEQ ID NO:3.
4. The modified PH20 polypeptide of any of claims 1-3, comprising replacement with P at a position corresponding to position 204 in a PH20 polypeptide with reference to amino acid residue positions set forth in SEQ ID NO:3.
5. The modified PH20 polypeptide of any of claims 1-4, comprising up to 5 amino acid replacements.
6. A modified polypeptide of any of claims 2-4, comprising replacement with P at a position corresponding to position 204 in a PH20 polypeptide and up to 5 additional amino acid replacements, wherein the amino acid replacement(s) is/are in an unmodified PH20 polypeptide that consists of the sequence of amino acids set forth in SEQ ID NO: 3.
7. The modified PH20 polypeptide of any of claims 1-6 that is glycosylated.
8. The modified PH20 polypeptide of any of claims 1-7 that is modified by conjugation to a polymer, for example dextran or PEG, and/or is conjugated to a moiety selected from among a multimerization domain, toxin, detectable label or drug.
9. A nucleic acid molecule, encoding a modified PH20 polypeptide of any of claims 1-8.
10. A vector, comprising the nucleic acid molecule of claim 9.
11. A cell, comprising the vector of claim 10.
12. A method of producing a modified PH20 polypeptide, comprising:
introducing the nucleic acid of claim 9 or the vector of claim 10 into a cell capable of incorporating N-linked sugar moieties into the polypeptide; and
culturing the cell under conditions whereby an encoded modified PH20 polypeptide is produced and secreted by the cell.
13. The method of claim 12 further comprising recovering the expressed polypeptide
14. A pharmaceutical composition, comprising a modified PH20 polypeptide of any of claims 1-8 in a pharmaceutically acceptable excipient.
15. The pharmaceutical composition of claim 14, comprising a therapeutically active agent.
16. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the therapeutic agent is an insulin.
17. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the therapeutic agent is an insulin that is a fast-acting insulin.
18. The pharmaceutical composition of claim 15, wherein the therapeutic agent is a fast-acting insulin that is a regular insulin or is an insulin analog.
19. A pharmaceutical composition of any of claims 14-18 for use in treating a hyaluronan-associated disease or disorder, or for use in treating diabetes, or for use in delivering a therapeutic agent to a subject.
2.10.
In de onbestreden Nederlandse vertaling luidt conclusie 1 als volgt:
1. Gemodificeerd PH20 polypeptide, waardoor een aminozuur vervanging in een ongemodificeerde PH20 polypeptide wordt omvat, waarbij:
het ongemodificeerde PH20 polypeptide bestaat uit de sequentie van aminozuren zoals die wordt weergegeven in een van SEQ ID NOS: 3, 7 of 32 tot en met 66; en
de aminozuur vervanging is op een aminozuurpositie die overeenkomt met de positie 10, 12, 20, 22, 26, 34, 36, 46, 50, 52, 58, 68, 70, 74, 82, 83, 84, 86, 97, 10 127, 138, 142, 143, 144, 166, 169, 174, 193, 195, 196, 204, 205, 206, 213, 234, 237, 238, 240, 249, 261, 267, 277, 279, 291, 309, 310, 314, 315, 317, 318, 347, 367, 375, 376, 399, 401, 407, 416, 419, 421, 431, 433, 439, 440, 443 en 445 met betrekking tot de aminozuur posities in SEQ ID NO: 3, met dien verstande dat indien in het gemodificeerde PH20 polypeptide slechts een aminozuur vervanging omvat, de vervanging niet overeenkomt met aminozuur vervangingen V12A of E249Q onder verwijzing naar de aminozuur posities zoals die uiteen worden gezet in SEQ ID NO: 3;
overeenkomstige aminozuur posities worden geïdentificeerd door uitlijning van de PH20 polypeptide met de polypeptide zoals die uiteen gezet in SEQ ID NO: 3;
het gemodificeerde PH20 polypeptide verhoogde stabiliteit vertoont in de aanwezigheid van een fenolisch conserveermiddel(en) vergeleken met de ongemodificeerde polypeptide PH20 zonder de aminozuur vervanging;
de verhoogde stabiliteit zich manifesteert als verhoogde hyaluronidase activiteit in de aanwezigheid van de fenolische conserveermiddel(en) in vergelijking met de hyaluronidase activiteit van het niet gemodificeerde PH20 polypeptide zonder de aminozuur vervanging in de aanwezigheid van dezelfde fenolische conserveermiddel(en), waarbij de activiteit onder dezelfde omstandigheden wordt vergeleken.
2.11.
In de beschrijving van EP 622 is onder meer het volgende opgenomen:
[0012] In examples of a modified PH20 polypeptide that exhibits increased stability to a phenolic preservative, increased stability in a phenolic preservative can be exhibited under temperature conditions that include any temperature between, for example, 0 °C and 40 °C, such as between or about between 0 °C to 40 °C, 2 °C to 6 °C, 24 °C to 32 °C and 35 °C to 40 °C. Exemplary polypeptides exhibit increased stability at temperatures of between or about between 30 °C to 45 °C, 35 °C to 45 °C, 30 °C to 37 °C, 35 °C to 37 °C or 37 °C to 42 °C, each inclusive. The particular modified PH20 polypeptide and conditions depend upon the intended formulation, conditions to which the formulation will be exposed and/or intended application.
(…)
[0056] As used herein, "native" or "wildtype" with reference to a PH20 polypeptide refers to a PH20 polypeptide encoded by a native or naturally occurring PH20 gene, including allelic variants, that is present in an organism, including a human and other animals, in nature. Reference to wild-type PH20 without reference to a species is intended to encompass any species of a wild-type PH20. Included among wild-type PH20 polypeptides are the encoded precursor polypeptide, fragments thereof, and processed forms thereof, such as a mature form lacking the signal peptide as well as any pre- or post-translationally processed or modified forms thereof. Also included among native PH20 polypeptides are those that are post-translationally modified, including, but not limited to, those that are modified by glycosylation, carboxylation and/or hydroxylation. The amino acid sequences of exemplary wild-type human PH20 are set forth in SEQ ID NOS: 6 and 7 and those of allelic variants, including mature forms thereof, are set forth in SEQ ID NOS:68-72. Other animals produce native PH20, including, but not limited to, native or wildtype sequences set forth in any of SEQ ID NOS: 8-31, 856-861, 869 or 870.
[0057] As used herein, modification is in reference to modification of a sequence of amino acids of a polypeptide or a sequence of nucleotides in a nucleic acid molecule and includes deletions, insertions, and replacements of amino acids and nucleotides, respectively. Modifications also can include post-translational modifications or other changes to the molecule that can occur due to conjugation or linkage, directly or indirectly, to another moiety. Methods of modifying a polypeptide are routine to those of skill in the art, such as by using recombinant DNA methodologies.
(…)
[0060] As used herein, "modified PH20 polypeptide" or "variant PH20 polypeptide" refers to a PH20 polypeptide that contains at least one amino acid modification, such as at least one amino acid replacement as described herein, in its sequence of amino acids compared to a reference unmodified PH20 polypeptide. A modified PH20 polypeptide can have up to 150 amino acid replacements, so long as the resulting modified PH20 polypeptide exhibits hyaluronidase activity. Typically, a modified PH20 polypeptide contains 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, or 50 amino acid replacements. It is understood that a modified PH20 polypeptide also can include any one or more other modifications, in addition to at least one amino acid replacement as described herein.
(…)
[0082] As used herein, recitation that proteins are "compared under the same conditions" means that different proteins are treated identically or substantially identically such that any one or more conditions that can influence the activity or properties of a protein or agent are not varied or not substantially varied between the test agents. For example, when the hyaluronidase activity of a modified PH20 polypeptide is compared to an unmodified PH20 polypeptide any one or more conditions such as the amount or concentration of the polypeptide; presence, including amount, of excipients, carriers or other components in a formulation other than the active agent (e.g., modified PH20 hyaluronidase); temperature; time of storage; storage vessel; properties of storage (e.g., agitation) and/or other conditions associated with exposure or use are identical or substantially identical between and among the compared polypeptides.
(…)
[0216] In particular examples, the modified PH20 polypeptides contain an amino acid replacement at one or more amino acid positions identified as being associated with increased stability. As described herein, such positions can be identified using mutagenesis and selection or screening methods to identify those positions that result in stability (e.g., increased activity) of the polypeptide compared to the corresponding PH20 not containing the modification upon exposure to one or more denaturation conditions. The PH20 polypeptide also can contain other modifications, such as other amino acid replacements, that alone are not associated with conferring stability, so long as the resulting modified PH20 polypeptide exhibits increased stability under one or more denaturation conditions compared to the PH20 not containing the amino acid modification(s), such as amino acid replacement(s), and exhibits hyaluronidase activity. The modified PH20 polypeptide described herein can contain 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, or more amino acid replacements. Additional modifications, such as insertions or deletions, also can be included. The amino acid replacement can be in a PH20 polypeptide as set forth in any of SEQ ID NOS: 2, 3, 6-66, 68-72, 856-861, 869 or 870 or a variant thereof having at least 75%, 80%, 81%, 82%, 82%, 82%, 85%, 86%, 86%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more sequence identity thereto. For example, the replacements can be in a human PH20 polypeptide, for example, any set forth in any of SEQ ID NOS: 3, 7, 32-66, 69 or 72 or a variant thereof.
(…)
EXAMPLE 5
ASSAY FOR HYALURONIDASE ACTIVITY UNDER TEMPERATURE AND PHENOPHILIC CONDITIONS
[0509] Supernatants from PH20 activity variants set forth in Table 9, as identified in Example 4, were tested for stability under thermophilic and/or phenophilic conditions. The assay to measure hyaluronidase activity under temperature and phenophile conditions using biotinylated-HA (bHA) as substrate for measuring hyaluronidase activity was modified from the original assay described in Example 3 in that it incorporated a 4-hour 37 °C incubation of samples with or without m-cresol prior to measurement of enzymatic activity. The assay was used to identify PH20 mutants with thermophilic properties (activity greater at 37 °C condition than at 4 °C) and/or with phenolphilic properties (greater activity in the presence of m-cresol than wildtype PH20).
(…)
[0519] For mutant F204P, the results above of tested supernatant from transient transfection of CHO-S cells incubated in the presence of m-cresol in a bHA enzymatic activity assay showed that the F204P mutant protein was highly resistant to 0.4% m-cresol treatment. The results showed that the activity that remained after 4 hours incubation with 0.4% mcresol at 37°C was approximately equal to the activity observed when the enzyme was incubated at either 4 °C or at 37 °C in the absence of m-cresol. The positive control (WT PH20 - OHO) showed a reduction in activity of 75% and 83% on the day of the assay (as assayed from two different OHO transfections). This demonstrated that the F204P phenophile was able to retain 60% to 90% or greater of its activity above the residual activity of the wildtype PH20 control enzyme.
[0520] In order to confirm the stability of F204P upon m-cresol treatment or exposure to increased temperature, a second transfection of F204P was performed in duplicate using CHO-S cells, and clarified supernatant was again tested for its stability at 4 °C, at 37 °C for 4 hours with 0.4% m-cresol and at 37 °C for 4 hours without 0.4% m-cresol. The results confirmed that the F204P mutant enzyme retained a high amount of hyaluronidase activity after the 4 hour incubation in m-cresol at 37 °C. The results were similar to the results seen in the first screening of the mutant, with F204P retaining anywhere from 57% to greater than 90% of its activity above the residual activity of the wildtype PH20 control enzyme after the 4 hour incubation.
[0521] A summary of the enzyme activity of F204P compared to the wildtype control is set forth in Table 13.
Het octrooi is 263 pagina’s lang. De gehele tekst, waaronder de uitgebreide tabel 12, is hier te vinden: https://data.epo.org/publication-server/pdf-document?pn=2797622&ki=B1&cc=EP&pd=20161012
Stand van de techniek
2.12.
Tot de stand van de techniek voor EP 622 behoort:
2.12.1.
het in maart 2001 gepubliceerde artikel van Vieille e.a., ‘Hyperthermophilic Enzymes: Sources, Uses, and Molecular Mechanisms for Thermostability’, in: Microbiology and Molecular Biology Reviews, vol. 65, nummer 1, p. 1-43 (EP 26) (hierna: Vieille);
2.12.2.
het op 1 mei 2001 gepubliceerde artikel van Yudin e.a., ‘Characterization of the active site of monkey sperm hyaluronidase’ in ‘Reproduction’, nummer 2001/121, p. 735-743 (EP18) (hierna: Yudin);
2.12.3.
het op 25 juni 2002 gepubliceerde artikel van Lokeshwar e.a., ‘Regulation of Hyaluronidase Activity by Alternative mRNA Splicing’, in ‘The Journal of Biological Chemistry’, nummer 2002/227, p. 33654-33663 (EP 23) (hierna: Lokeshwar);
2.12.4.
het op 5 oktober 2002 gepubliceerde artikel van Rohn e.a., ‘Inhibitory Effects of Plant Phenols on the Activity of Selected Enzymes’ in ‘the Journal of Agricultural and Food Chemistry’, nummer 2002/50, p. 3566-3167 (EP7) (hierna: Rohn);
2.12.5.
het in 2004 gepubliceerde artikel van Suzuki, ‘The Proline Rule: A Concept for Engineering Protein Stability’, in: A. Svendesen (red.), Enzyme Functionality: Design, Engineering, and Screening, New York (Verenigde Staten van Amerika): Marcel Dekker 2004, p. 293-323 (EP 22) (hierna: Suzuki);
2.12.6.
het in 2006 gepubliceerde hoofdstuk van Davidson, ‘Multiple Sequence Alignment as a Guideline for Protein Engineering Strategies’ in het boek ‘Protein Design: Methods and Applications’, New Jersey (Verenigde Staten van Amerika): Humana Press 2006, p. 171-181 (EP14) (hierna: Davidson);
2.12.7.
het op 16 mei 2007 gepubliceerde artikel van Chao e.a., ‘Structure of Human Hyaluronidase-1, a Hyaluronan Hydrolyzing Enzyme Involved in Tumor Growth and Angiogenesis’, in: ‘Biochemistry’, nummer 2007/46, p. 6911-6920 (EP21) (hierna: Chao);
2.12.8.
het in december 2007 gepubliceerde artikel van Meyer e.a., ‘Antimicrobial Preservative Use in Parenteral Products: Past and Present, in: ‘Journal Of Pharmaceutical Sciences’, vol. 96, nummer 12, p. 3155-31 (EP5) (hierna: Meyer);
2.12.9.
de op 24 maart 2011 gepubliceerde internationale octrooiaanvrage WO 2011/034604 A2 dat een ‘stable co-forumlation of hyaluronidase and
immunoglobulin, and methods of use thereof related applications’ openbaart (EP10) (hierna: WO 604);
2.12.10.
de op 10 december 2009 gepubliceerde Amerikaanse octrooiaanvrage US2009/0304665A1 met de titel ‘super fast-acting insulin compositions’ (EP9A) (hierna: US 665);
2.12.11.
het op 3 augustus 2010 gepubliceerde Amerikaanse octrooi US 7767429 B2 met de titel ‘Soluble hyaluronidase glycoprotein (shasegp), process for preparing the same, uses and pharmaceutical compositions comprising thereof’ (EP20) (hierna: US 429).
(Uitlatingen van MSD over) de marktintroductie van Keytruda SC
2.13.
In een nieuwsbericht van Reuters van 28 maart 2025 staan onder de meer de volgende citaten van [naam] , een ‘senior vice president’ van MSD’s oncologiedivisie:
“The company hopes to start selling the subcutaneous version of Keytruda in Europe in early 2026, [naam] said.
[…]
While Merck and Alteogen could face a potential patent challenge from biotech Halozyme Therapeutics (HALO.O) over the enzyme, Merck said it will not delay the launch of the drug.
“We believe we have a very strong position relative to the claims from Halozyme,” Merck’s [naam] said.”
2.14.
In een persbericht van MSD van 19 november 2025 dat door MSD is uitgegeven nadat zij toestemming van de Europese Commissie had gekregen voor Keytruda SC staat:
“This decision authorizes the marketing of KEYTRUDA SC in all 27 EU member states, as well as Iceland, Liechtenstein and Norway. Timing for commercial availability of KEYTRUDA SC in individual EU countries will depend on multiple factors, including the completion of national reimbursement procedures.”
2.15.
Bij e-mail van de advocaat van MSD van 16 september 2025 aan de rechtbank heeft MSD het voornemen geuit om Keytruda SC in de loop van 2026 op de Nederlandse markt te brengen.
2.16.
De Zweedse zusteronderneming van MSD (Merck Sharp & Dohme Sweden AB) heeft Keytruda SC laten opnemen in de Zweedse database ‘Swedish Medical Products Agency (‘Läkemedelsverket’). Op 11 mei 2026 is de publieke status van Keytruda SC gewijzigd naar ‘beschikbaar voor verkoop’. Op 28 mei 2026 is dit gewijzigd naar ‘niet beschikbaar voor verkoop’ en op 15 juni 2026 is dit weer teruggewijzigd naar ‘beschikbaar voor verkoop’.
2.17.
De Deense zusteronderneming van MSD, MSD Danmark ApS heeft Keytruda SC op of rond 11 mei 2026 geregistreerd in het Deense vergoedingsregister voor medicijnen (‘medicinpriser.dk’).
Buitenlandse procedures
2.18.
Het octrooi is ook onderwerp van geschil in andere landen.
2.19.
In Duitsland loopt een procedure bij het Bundespatentgericht over de geldigheid van het Duitse deel van EP 622. In die procedure heeft het Bundespatentgericht een voorlopige opinie afgegeven, waaruit volgt dat het Duitse gerecht voorlopig van oordeel is dat het octrooi geldig is. Ook heeft in Duitsland een kort geding plaatsgevonden over de inbreuk op het Duitse deel van het octrooi. Het Landgericht München heeft daarin een voorlopig inbreukverbod gegeven. MSD heef hoger beroep ingesteld tegen dit vonnis.
2.20.
In Frankrijk loopt een procedure bij de Tribunal Judiciaire de Paris over de geldigheid van het Franse deel van EP 622. In het Verenigd Koninkrijk loopt een procedure bij de High Court of Justice met betrekking tot geldigheid van en inbreuk op het Engelse deel van EP 622. Ook In Denemarken, Zweden en Zwitserland zijn nietigheidsprocedures aanhangig met betrekking tot de respectievelijke Deense, Zweedse en Zwitserse delen van het octrooi. Ten slotte lopen in de Verenigde Staten, Israël en Canada procedures over octrooien uit dezelfde octrooifamilie als EP622.
Kort geding
2.21.
Voorafgaand aan de mondelinge behandeling in onderhavige procedure heeft Halozyme MSD in een kortgedingprocedure betrokken. Daarin vorderde Halozyme – kort gezegd – een bevel om Keytruda SC uit de Deense en Zweedse prijslijsten te verwijderen en een verbod om in strijd te handelen met de toezegging die MSD gedaan zou hebben in de CvAir in onderhavige procedure, namelijk dat MSD noch een andere entiteit van de MSD-groep Keytruda SC op de markt zou brengen in landen waarvoor Halozyme in de onderhavige procedure een verbod heeft gevraagd. De voorzieningenrechter van deze rechtbank heeft bij uitspraak van 3 juli 2026 die vorderingen afgewezen. Daartoe heeft de voorzieningenrechter onder meer overwogen dat MSD’s stellingen in de CvAir niet rechtstreeks tot Halozyme waren gericht, maar tot de rechtbank. Over handelen in strijd met artikel 21 Rv overwoog de voorzieningenrechter dat niet hij maar alleen de rechtbank in onderhavige procedure aan onjuiste of onvolledige uitingen de gevolgtrekkingen kan verbinden die het geraden acht.
3Het geschil
in conventie
3.1.
MSD vordert – zakelijk weergeven – dat de rechtbank bij vonnis, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:
voor recht verklaart dat ‘SC Pembrolizumab’ (geformuleerd met ALT-B4) niet onder de beschermingsomvang valt van het Nederlandse deel van EP 622;
het Nederlandse deel van EP 622 in zijn geheel vernietigt;
Halozyme veroordeelt in de volledige proceskosten op grond van artikel 1019h Rv, vermeerderd met de nakosten en de wettelijke rente.
3.2.
MSD hanteert de term ‘SC Pembrolizumab’ en definieert dit als een subcutane formulering van pembrolizumab. Omdat pembrolizumab de werkzame stof is van Keytruda, begrijpt de rechtbank de vordering 1 van MSD aldus dat MSD een verklaring voor recht vordert dat Keytruda SC (zoals gedefinieerd in 2.4 hiervoor) (geformuleerd met ALT-B4) niet onder de beschermingsomvang valt van het Nederlandse deel van EP 622.
3.3.
MSD legt aan haar vorderingen – samengevat – ten grondslag dat Keytruda SC niet voldoet aan de kenmerken van de conclusies van EP 622 en dat ook geen sprake is van equivalente inbreuk. EP 622 is nietig omdat het ontoelaatbare toegevoegde materie bevat, niet nawerkbaar is en niet nieuw noch inventief ten opzichte van de stand van de techniek.
3.4.
Halozyme voert verweer dat strekt tot afwijzing van de vorderingen, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van MSD in de proceskosten op grond van artikel 1019h Rv, vermeerderd met de nakosten en wettelijke rente.
3.5.
Op de standpunten van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.
in reconventie
3.6.
Halozyme vordert – zakelijk weergeven – dat de rechtbank bij vonnis, voor zover mogelijk uitvoerbaar bij voorraad:
voor recht verklaart dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang valt van het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en Zwitserse deel van EP 622 zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken;
MSD met onmiddellijke ingang na betekening van het vonnis verbiedt inbreuk te maken op het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en/of Zwitserse deel van EP 622, zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken, in het bijzonder door in die landen Keytruda SC te vervaardigen of te laten vervaardigen, aan te bieden, in het verkeer te brengen of te gebruiken, dan wel met dat doel in te voeren of in voorraad te hebben;
MSD met onmiddellijke ingang na betekening van het vonnis verbiedt onrechtmatig te handelen, door andere MSD-vennootschappen en/of derden aan te zetten tot het maken van inbreuk op EP 622, zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken, in België, Denemarken, Frankrijk, Ierland, Italië en/of Nederland, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking stellen van, haar Europese handelsvergunning voor Keytruda SC;
Bij wege van voorwaardelijke voorlopige voorziening: onder de voorwaarde dat de onderhavige zaak met betrekking tot een bepaald nationaal deel van EP 622 c.q. met betrekking tot een bepaald land wordt aangehouden:
a. MSD bij wege van voorlopige voorziening met onmiddellijke ingang na betekening van het vonnis en voor de duur van het onderhavige geding verbiedt inbreuk te maken op het betreffende deel van EP 622, zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken, in het bijzonder door in het betreffende land Keytruda SC te vervaardigen of te laten vervaardigen, aan te bieden, in het verkeer te brengen of te gebruiken, dan wel met dat doel in te voeren of in voorraad te hebben; en
b. MSD bij wege van voorlopige voorziening met onmiddellijke ingang na betekening van het in deze te wijzen vonnis en voor de duur van het onderhavige geding verbiedt onrechtmatig te handelen, door andere MSD-vennootschappen en/of derden aan te zetten tot het maken van inbreuk op het betreffende deel van EP 622, zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken, in het betreffende land, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking te stellen van haar Europese handelsvergunning voor Keytruda SC;
5. een dwangsom verbindt aan de vorderingen onder 2, 3, 4 en/of 5 van € 25.000 per dag waarop de verboden niet worden nageleefd, dan wel, ter keuze van Halozyme, van € 25.000 per betrokken product;
6. MSD veroordeelt in de proceskosten in de zin van artikel 1019h Rv, vermeerderd met de nakosten en wettelijke rente.
3.7.
Halozyme legt daaraan – samengevat – ten grondslag dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang van het octrooi valt. MSD is voornemens om Keytruda SC in de loop van 2026 op de Nederlandse markt te brengen. Deense en Zweedse zustervennootschappen van MSD hebben Keytruda SC al op de Deense en Zweedse markt gebracht. De MSC-groep, waarvan MSD onderdeel uitmaakt, is ook voornemens om Keytruda SC op de markt te brengen in de overige landen van de Europese Unie waar het octrooi van kracht is. MSD stelt hiervoor haar handelsvergunning beschikbaar. Hieruit volgt dat MSD inbreuk maakt althans dreigt te maken op het octrooi in alle landen waar dat van kracht is, en daarnaast op onrechtmatige wijze inbreuk in die landen faciliteert althans dreigt te faciliteren.
3.8.
MSD voert verweer dat strekt tot afwijzingen van de vorderingen, met uitvoerbaar bij voorraad te verklaren veroordeling van MSD in de proceskosten op grond van artikel 1019h Rv, vermeerderd met de nakosten en wettelijke rente.
3.9.
Op de standpunten van partijen wordt hierna, voor zover nodig, nader ingegaan.
4De beoordeling
in conventie en in reconventie
Bevoegdheid
4.1.
De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vordering in conventie tot vernietiging van het octrooi (vordering 2) op grond van artikel 6 lid 1 in verbinding met artikel 24 aanhef en onder 4 Brussel I bis-Vo. De relatieve bevoegdheid berust op artikel 80 lid 1 sub a ROW. Verder is de rechtbank op grond van artikel 6 aanhef en onder e Rv internationaal en op grond van 80 lid 2 sub b ROW ook relatief bevoegd om van de vordering strekkende tot een verklaring voor niet-inbreuk op het octrooi (vordering 1) kennis te nemen.
4.2.
De rechtbank is internationaal bevoegd kennis te nemen van de vorderingen in reconventie tegen MSD op grond van artikel 4 lid 1 en artikel 8 lid 3 Brussel I bis-Vo. De relatieve bevoegdheid ter zake van de inbreukvorderingen berust op artikel 80 lid 2 sub a ROW. De vorderingen gebaseerd op onrechtmatige daad alsmede de inbreukvorderingen op de buitenlandse delen van het octrooi hangen met deze vorderingen nauw samen. Deze bevoegdheid strekt zich ook uit tot grensoverschrijdende maatregelen.
Vakpersoon
4.3.
De rechtbank merkt met MSD (onbestreden) als gemiddelde vakpersoon aan een biotechnoloog met meerdere jaren praktische ervaring op het gebied van eiwitengineering. De vakpersoon is bekend met de biotechnologische productie van dergelijke eiwitten, bijvoorbeeld door middel van recombinante technieken.
Inleiding op de techniek
4.4.
Het octrooi heeft betrekking op het gebied van farmaceutische biotechnologie en
eiwitengineering. Voor een goed begrip van de geclaimde materie zet de rechtbank hieronder in een inleiding op de techniek de structuur van eiwitten, de rol en eigenschappen van hyaluronidase-enzymen en de rol en eigenschappen van fenolische conserveermiddelen ten tijde van de eerste prioriteitsdatum van het octrooi (30 december 2011) uiteen. Deze technische achtergrond is ontleend aan de dagvaarding van MSD. De beschrijving is beperkt tot onderwerpen waarover partijen niet van mening verschillen.
Eiwitstructuren
4.5.
Eiwitten zijn complexe moleculen die essentieel zijn voor alle levende organismen en een grote verscheidenheid aan functies in het lichaam vervullen. Ze bestaan uit lange ketens van bouwstenen die aminozuren worden genoemd, aan elkaar gekoppeld in een specifieke volgorde. Deze keten wordt de primaire aminozuurvolgorde genoemd. Elk eiwit heeft zijn eigen unieke primaire aminozuurvolgorde.
4.6.
Er zijn 20 van nature in eiwitten voorkomende aminozuren. Elk aminozuur heeft zijn eigen unieke chemische eigenschappen die bepalen welke interacties het kan aangaan met andere moleculen.
4.7.
De eigenschap van elk eiwit die zijn unieke biologische functie(s) bepaalt, is niet alleen de volgorde van aminozuren, maar ook de vorm waarin de keten zich vouwt. De driedimensionale structuur bepaalt hoe het eiwit zich gedraagt en wat het kan doen. De manier waarop een eiwit zich vouwt, bepaalt hoe het interageert met andere moleculen, hoe stabiel het is en of het überhaupt functioneert. De driedimensionale vouwing van een eiwit is uniek voor dat eiwit.
4.8.
Het vouwingsproces vindt plaats in verschillende stadia, waarbij elke stap een extra laag complexiteit toevoegt aan de uiteindelijke vorm:
a. Eiwitten beginnen als lange ketens van aminozuren; dit wordt de primaire structuur genoemd. Deze ketens blijven echter niet uitgerekt. Zodra ze zijn gevormd, beginnen ze zich te vouwen tot complexere vormen.
Het eerste niveau van vouwing vormt veelvoorkomende vormen zoals spiralen (alfa-helices), platte linten (bèta-strengen) en lussen. Dit zijn de secundaire structuren van het eiwit; ze vormen de basisbouwstenen van de eiwitvorm.
Vervolgens worden deze secundaire structuren gerangschikt en gegroepeerd in complexere patronen die structuurmotieven worden genoemd. Deze motieven worden, samen met andere delen van de keten, strak samengepakt tot compacte eenheden die domeinen worden genoemd. Elk domein functioneert als een kleine, functionele “module” binnen het grotere eiwit. Wanneer al deze domeinen samenkomen, vormen ze de volledige driedimensionale vorm van het eiwit; dit wordt de tertiaire structuur genoemd. Deze algehele vorm stelt het eiwit in staat om zijn specifieke taak in het lichaam uit te voeren.
Bij sommige eiwitten werken meerdere ketens samen in een groter complex; dit wordt de quaternaire structuur genoemd.
4.9.
Deze beschreven structuren kunnen als volgt worden weergegeven:
4.10.
De algehele driedimensionale vouwing van een eiwit wordt bepaald door de unieke primaire aminozuurvolgorde, die de vorming van stabiele secundaire structuren en hun verdere ordening tot de uiteindelijke 3D-vorm van het eiwit aanstuurt. De uiteindelijke functionele 3D-vouwing wordt gestabiliseerd door een reeks zogenoemde intramoleculaire krachten tussen aminozuren in de eiwitstructuur (die dicht bij elkaar of juist ver van elkaar kunnen liggen in de primaire volgorde), en door interacties tussen aminozuren aan het oppervlak van het eiwit en de omgeving.
4.11.
Bepaalde delen van de keten zijn bijzonder belangrijk: zij helpen het eiwit correct te vouwen en stabiel te blijven. Maar ook de gebieden tussen deze belangrijke delen kunnen een rol spelen, bijvoorbeeld als scharnieren of verbindingsstukken die de rest van de keten helpen om de juiste vorm aan te nemen. Elk aminozuur in de keten draagt op een bepaalde manier bij (negatief, positief of neutraal) aan de algehele stabiliteit van de vouwing van het eiwit.
4.12.
Een modificatie in het aminozuur op een bepaalde positie in een eiwit wordt een mutatie of modificatie genoemd. Een modificatie omvat toevoegingen, verwijderingen en vervangingen van aminozuren. Als de primaire volgorde van een eiwit wordt veranderd door een modificatie (bijvoorbeeld wanneer één aminozuur wordt vervangen door een ander), kan dit het netwerk van interacties verstoren dat nodig is om de correcte 3D-vouwing te stabiliseren. Dit kan leiden tot verkeerde vouwing van het eiwit en verlies van functie. In sommige gevallen kan een modificatie ertoe leiden dat eiwitmoleculen
aggregeren (dat wil zeggen: samenklonteren) zodra ze zijn ontvouwen.
4.13.
Zelfs één enkele modificatie van een aminozuur op een kritieke plek kan ervoor zorgen dat het eiwit zich niet langer correct vouwt, hetgeen de functie van het eiwit kan verstoren of volledig uitschakelen. Niet alle modificaties schakelen een eiwit echter uit. Een modificatie kan neutraal (bijvoorbeeld geen effect op stabiliteit of functie) of zelfs gunstig zijn, door de stabiliteit of activiteit onder bepaalde omstandigheden te verbeteren. Het effect hangt af van de locatie van de modificatie, de aard van de modificatie en de structurele context.
4.14.
Het effect van het aanbrengen van één enkele modificatie van een aminozuur in een aminozuursequentie kan relatief voorspelbaar zijn als er gedetailleerde structurele en functionele informatie over het eiwit beschikbaar is. In 2011 was het daarentegen onvoorspelbaar wat het effect zou zijn van meerdere gelijktijdige modificaties aan de aminozuursequentie op de vouwing en functie van het eiwit. Meerdere modificaties kunnen talloze effecten hebben op de eiwitstructuur, vooral wanneer ze zich in dezelfde regio(‘s) van het eiwit bevinden of deze beïnvloeden.
4.15.
De gecombineerde effecten van meerdere modificaties kunnen additief zijn. Soms werken twee gunstige modificaties samen op een synergetische manier, wat bekendstaat als positieve epistasie, waarbij de verbetering groter is dan de som van de individuele effecten. Maar het omgekeerde is ook mogelijk: negatieve epistasie, waarbij één modificatie het voordeel van een andere verstoort of zelfs een negatief effect heeft.
4.16.
Het voorspellen van de effecten van dergelijke modificaties op de eiwitstructuur, vooral wanneer ze in verschillende regio’s plaatsvinden, was in 2011 en nu nog steeds uiterst moeilijk. Naarmate meer modificaties zich opstapelen, neemt het risico op verstoring van eiwitvouwing of -stabiliteit toe, waardoor de uitkomst exponentieel moeilijker te voorspellen wordt. Noch deskundige kennis, noch computertools konden destijds betrouwbaar voorspellen wat de effecten zouden zijn van meerdere gelijktijdige modificaties op eiwitvouwing en -stabiliteit.
Enzymen
4.17.
Enzymen zijn een specifieke categorie van eiwitten die fungeren als katalysatoren: ze versnellen chemische reacties zonder zelf verbruikt te worden in het proces. Enzymen werken doorgaans op een specifiek molecuul dat het substraat wordt genoemd. Het substraat bindt zich in een spleet of holte op het oppervlak van het enzym, het zogenaamde “actieve centrum”, waar de reactie wordt gekatalyseerd.
4.18.
Om actief te zijn, moet een enzym een actief centrum hebben met de juiste vorm en chemische eigenschappen zodat katalyse kan plaatsvinden. Enzymatische activiteit gaat verloren als het actieve centrum niet meer goed functioneert. Dit kan gebeuren als de katalytische residuen zich niet op de juiste plaats bevinden (of de verkeerde chemische
eigenschappen hebben) of als het enzym niet meer correct is gevouwen.
4.19.
De stabiliteit van een enzym (dat wil zeggen het vermogen van het enzym om onder relevante omstandigheden over tijd zijn correcte driedimensionale structuur te behouden) is een belangrijke parameter (enzymen moeten stabiel en gevouwen blijven om actief te blijven). Tegen 2011 was er in industrieel en therapeutisch verband al veel werk verricht om de stabiliteit van enzymen te verbeteren via eiwit-engineeringmethoden.
Hyaluronidasen
4.20.
Hyaluronidasen zijn enzymen die behoren tot een groep eiwitten genaamd lycosidasen. Hun belangrijkste functie is het afbreken van hyaluronzuur (HA), een type suikermolecuul (een glycosaminoglycaan) dat een sleutelrol speelt in de extracellulaire matrix (het ondersteunende materiaal dat de cellen in het lichaam omringt). Hyaluronzuur helpt weefsels bij elkaar te houden en werkt als een gel, waardoor het een barrière vormt voor de verplaatsing van vloeistoffen en moleculen.
4.21.
Door hyaluronzuur af te breken, verlagen hyaluronidasen de viscositeit (dikte) ervan, waardoor het omliggende weefsel beter doorlaatbaar wordt. Deze werking maakt het mogelijk dat andere stoffen, zoals geïnjecteerde geneesmiddelen, zich gemakkelijker door het weefsel verspreiden. Om deze reden wordt hyaluronidase vaak in de geneeskunde gebruikt om de toediening van therapeutische middelen te verbeteren.
4.22.
Het effect van hyaluronidase bij subcutane injectie kan als volgt worden weergegeven:
4.23.
Bij mensen zijn er vijf bekende hyaluronidase-enzymen die van nature voorkomen en qua structuur op elkaar lijken: HYAL1, HYAL2, HYAL3, HYAL4 en PH20 (ook wel: SPAM1). De door hyaluronidasen veroorzaakte afbraak van hyaluronzuur maakt het mogelijk dat andere stoffen, zoals geïnjecteerde geneesmiddelen, zich gemakkelijker door het weefsel kunnen verspreiden. Om deze reden worden hyaluronidasen in de geneeskunde toegepast, bijvoorbeeld om de toediening van therapeutische werkzame stoffen te vergemakkelijken. ‘Hylenex’ is een voorbeeld van een dergelijke hyaluronidase die al die al vóór de prioriteitsdatum van het octrooi medisch werd toegepast en commercieel verkrijgbaar was.
4.24. ‘
Hylenex’ is een recombinante vorm van het humane PH20-enzym (rHuPH20). Volgens par. [0186] van het octrooi is ‘Hylenex’ een oplosbare, afgeknotte vorm van het
oorspronkelijke PH20-enzym, die al voor de prioriteitsdatum van het octrooi beschikbaar
was en werd toegepast bij de toediening van geneesmiddelen. ‘Hylenex’ is in december
2005 goedgekeurd door de FDA en sinds 2007 commercieel verkrijgbaar.
Humane PH20-enzymen
4.25.
Het humane PH20-enzym is een membraan geankerde hyaluronidase die voornamelijk tot expressie komt op het oppervlak van sperma en een centrale rol speelt bij de bevruchting van de eicel. In tegenstelling tot oplosbare hyaluronidasen is PH20- hyaluronidase via een glycosylfosfatidylinositol-(GPI)-anker aan het spermamembraan gebonden, waardoor het zijn functie direct aan het celoppervlak kan uitoefenen. Structureel bevat PH20-hyaluronidase katalytische domeinen die specifiek hyaluronzuur in de hyaluronlaag van de eicel splitsen, evenals aanvullende domeinen die verantwoordelijk zijn voor membraanbinding en adhesie aan het eicelmembraan. Door de gerichte afbraak van hyaluronzuur vergemakkelijkt PH20-hyaluronidase het binnendringen van sperma in de eicel. Het enzym wordt voornamelijk tot expressie gebracht in het voortplantingssysteem en wordt zowel in fundamenteel onderzoek naar eicelbevruchting als in therapeutische toepassingen gebruikt. Naast de specifieke rol in met name de voortplantingsbiologie, is PH20-hyaluronidase ook uitgebreid onderzocht voor medische toepassingen in verband met weefseldoorlaatbaarheid en in kankertherapie.
4.26.
Voor 2011 hadden verschillende onderzoeksteams al de aminozuren in PH20- hyaluronidase geïdentificeerd die essentieel zijn voor de werking van het enzym. Veel van deze aminozuren bevinden zich op een katalytische plaats (ook wel: het actieve centrum) van het enzym. Dit is het deel van het enzym dat verantwoordelijk is voor het katalyseren van de chemische reactie waarbij hyaluronzuur wordt afgebroken. Deze katalytische plaats is sterk geconserveerd, hetgeen betekent dat deze plaats er bij PH20-hyaluronidase van verschillende organismen er vrijwel hetzelfde uitziet (wat het belang ervan voor de functie van het enzym onderstreept). Het modificeren van die belangrijke aminozuren, hoe beperkt ook, kan de enzymactiviteit volledig uitschakelen.
Afgeknotte hyaluronidasen
4.27.
Afgeknotte hyaluronidasen ontstaan door een afknotting aan het C-terminale (rechter) uiteinde van het eiwit. Het commercieel verkrijgbare ‘Hylenex’ is hiervan een voorbeeld.
4.28.
Het oorspronkelijke humane PH20-enzym bevat aan het C-terminale uiteinde een herkenningssequentie die verantwoordelijk is voor de toevoeging van de zogenaamde GPI-anker. De GPI-anker is een specifieke molecuulgroep die het enzym aan de buitenzijde van
het celmembraan bindt.
4.29.
Het octrooi beschrijft in par. [0176] dat GPI-verankerde eiwitten, zoals het humane PH20-enzym, worden getransleerd met een afsplitsbare signaalsequentie aan het N-terminale (linker) uiteinde (signaalpeptide), die het eiwit naar het endoplasmatisch reticulum (ER) leidt. Dit is een onderdeel van het transportsysteem van de eukaryote cel en vervult daarnaast vele andere belangrijke functies, zoals het vouwen van eiwitten.
4.30.
Aan het C-terminale uiteinde bevindt zich de eerdergenoemde herkenningssequentie, die ervoor zorgt dat in het ER een vooraf gevormde GPI-anker aan het eiwit wordt gekoppeld. Hierbij wordt een deel van het C-terminale uiteinde op een specifieke plaats, de zogenaamde ui (omega) plaats, afgesplitst voordat de GPI-anker wordt toegevoegd. In het algemeen bevindt deze plaats zich ongeveer 20 tot 30 aminozuren van het C-terminale uiteinde van het eiwit.
4.31.
Bij PH20-hyaluronidasen die zijn afgeknot aan het C-terminale uiteinde kan de GPI-anker ontbreken, waardoor PH20-hyaluronidase niet langer aan het membraan kan worden
verankerd, maar in oplosbare vorm aanwezig is. Dit is het geval bij ‘Hylenex’.
Fenolische conserveermiddelen
4.32.
Fenolische conserveermiddelen vormen een chemisch diverse groep stoffen die gebaseerd zijn op de fenolische basisstructuur en bekendstaan om hun antimicrobiële werking. Ze worden toegepast in talrijke industriële producten, levensmiddelen, cosmetische en farmaceutische producten om de groei van micro-organismen te remmen en de houdbaarheid te verlengen. Regulatoire vereisten voor geneesmiddelen schrijven het gebruik van gebruik van antimicrobiële stoffen voor, met name bij multi-dose formuleringen om contaminatie te voorkomen (vgl. par. [0219] van het Octrooi). De werking van fenolische conserveermiddelen berust doorgaans op denaturatie van microbiële eiwitten en verstoring
van celmembranen.
4.33.
Op de prioriteitsdatum van het octrooi veelgebruikte fenolische conserveermiddelen
omvatten eenvoudige verbindingen zoals fenol of m-cresol, methylparabeen en
fenoxyethanol. Dit volgt bijvoorbeeld uit het in 2007 gepubliceerde artikel van Meyer (zie 2.12.8). Daarnaast werden ook plantaardige fenolverbindingen als conserveermiddel toegepast, zoals thymol of polyfenolen. Naast antimicrobiële eigenschappen vertonen met name polyfenolen ook antioxidatieve eigenschappen, die eveneens bijdragen aan conservering.
Uitleg van de conclusies
4.34.
De rechtbank zal hierna allereerst conclusie 1 van het octrooi uitleggen. Daarbij hanteert zij het volgende juridisch kader.
Juridisch kader
4.35.
Artikel 69 lid 1 EOV, dat hier van toepassing is op grond van artikel 2 lid 2 EOV, bepaalt het volgende over de beschermingsomvang van een Europees octrooi en de wijze van uitleg van de daarin opgenomen conclusies:
De beschermingsomvang van het Europees octrooi wordt bepaald door de conclusies. Niettemin dienen de beschrijving en de tekeningen tot uitleg van de conclusies.
Het bij artikel 69 EOV horende Protocol inzake de uitleg van Artikel 69 van het Verdrag luidt:
1. Artikel 69 mag niet worden uitgelegd als zou de beschermingsomvang van het Europees octrooi strikt worden bepaald door de letterlijke tekst van de conclusies en als zouden de beschrijving en de tekeningen slechts mogen dienen om de onduidelijkheden, die in de conclusies zouden kunnen voorkomen, op te heffen. Artikel 69 mag evenmin worden uitgelegd als zouden de conclusies alleen als richtlijn dienen en als zou de beschermingsomvang zich ook uitstrekken tot hetgeen de octrooihouder, naar het oordeel van de vakman die de beschrijving en de tekeningen bestudeert, heeft willen beschermen. De uitleg dient daarentegen tussen deze twee uitersten het midden te houden, waarbij zowel een billijke bescherming aan de octrooihouder als een redelijke mate van rechtszekerheid aan derden wordt geboden.
2. Bij het vaststellen van de beschermingsomvang van het Europees octrooi dient op passende wijze rekening te worden gehouden met elk element dat gelijkwaardig is aan een in de conclusies omschreven element.
4.36.
De rechtbank sluit zich aan bij de rechtspraak van de CoA van het UPC en van de Grote Kamer van Beroep van het EOB (G1/24).
Conclusie 1 van het octrooi
4.37.
Het octrooi bestaat uit 19 conclusies, waarvan alleen conclusie 1 onafhankelijk is. De rechtbank zal – overeenkomstig partijen – conclusie 1 van EP 622 (in de originele Engelse taal) in de volgende kenmerken onderverdelen:
1.1
A modified PH20 polypeptide, comprising an amino acid replacement in an unmodified PH20 polypeptide, wherein: the unmodified PH20 polypeptide consists of the sequence of amino acids set forth in any of SEQ ID NOS: 3, 7 or 32-66;
1.2.
the amino acid replacement is at an amino acid position corresponding to a position 10, 12, 20, 22, 26, 34, 36, 46, 50, 52, 58, 68, 70, 74, 82, 83, 84, 86, 97, 127, 138, 142, 143, 144, 166, 169, 174, 193, 195, 196, 204, 205, 206, 213, 234, 237, 238, 240, 249, 261, 267, 277, 279, 291, 309, 310, 314, 315, 317, 318, 347, 367, 375, 376, 399, 401, 407, 416, 419, 421, 431, 433, 439, 440, 443 or 445 with reference to amino acid positions set forth in SEQ ID NO:3, corresponding amino acid positions are identified by alignment of the PH20 polypeptide with the polypeptide set forth in SEQ ID NO:3;
1.3.
with the proviso that if the modified PH20 polypeptide includes only a single amino acid replacement, the replacement does not correspond to amino acid replacements V12A or E249Q with reference to amino acid positions set forth in SEQ ID NO:3;
1.4.
the modified PH20 polypeptide exhibits increased stability in the presence of a phenolic preservative(s) compared to the unmodified PH20 polypeptide not containing the amino acid replacement; increased stability is manifested as increased hyaluronidase activity in the presence of the phenolic preservative(s) compared to the hyaluronidase activity of the unmodified PH20 polypeptide not containing the amino acid replacement in the presence of the same phenolic preservative(s), and the activity is compared under the same conditions.
4.38.
De rechtbank legt deze kenmerken van conclusie 1 van EP 622 als volgt uit.
Kenmerk 1.1
4.39.
Uit kenmerk 1.1 volgt dat het octrooi een gemodificeerde PH20-polyptetide beschermt die verschilt van het ongemodificeerde PH20-polypeptide (zgn. wildtype) met aminozuursequenties SEQ ID NO:3, 7 of 32-66. Een ongemodificeerde PH20-polypeptide bestaande uit één van deze 37 sequenties kan dus als uitgangssequentie worden gebruikt voor het ontwikkelen van een gemodificeerde PH20-polypeptide.
4.40.
Een gemodificeerde PH20-polypeptide heeft een gewijzigde aminozuursequentie ten opzichte van de ongemodificeerde PH20-polypeptide. Deze wijziging bestaat uit ten minste één aminozuurvervanging maar kunnen ook meer vervangingen betreffen. Dit blijkt uit de tekst van kenmerk 1.1 (‘comprising an amino acid replacement’) en (indirect) van kenmerk 1.3 (‘If the modified PH20 polypeptide includes only a single amino acid replacement.’). Ook blijkt dit uit de beschrijving van het octrooi, in het bijzonder paragraaf [0060], waaruit volgt dat met een gemodificeerde PH20-polypeptide wordt bedoeld een polypeptide met ten minste één aminozuurwijziging, zoals ten minste één aminozuurvervanging, in de aminozuursequentie in vergelijking met een ongemodificeerde PH20-polypeptide, maar het tot wel 150 modificaties kan bevatten.
4.41.
Naar het oordeel van de rechtbank begrijpt de vakpersoon uit het octrooi dat een natuurlijk voorkomende (ofwel: ‘native’ of ‘wildtype’) polypeptide niet kwalificeert als een gemodificeerde PH20-polypeptide. Dit volgt uit het gebruik van het begrip ‘modified’, dat ‘gemodificeerd’ of ‘gewijzigd’ betekent. In de context van het octrooi, namelijk die van eiwitengineering, zal de vakpersoon dit begrip opvatten als een door de mens aangebrachte wijziging. De rechtbank acht de andersluidende uitleg van MSD – namelijk dat een gemodificeerde PH20-polypeptide ook een natuurlijk voorkomende polypeptide, zoals die van een dier, zou kunnen zijn – niet logisch. Bij een natuurlijk voorkomende polypeptide heeft immers geen (door de mens aangebrachte) wijziging in de aminozuursequentie plaatsgevonden. Daarbij komt dat het octrooi in paragraaf [0056] van de beschrijving expliciet verwijst naar een van nature voorkomende polypeptide. Weliswaar wordt een dergelijke polypeptide in die paragraaf niet specifiek afgezet tegen een gemodificeerde polypeptide, maar de vakpersoon begrijpt hieruit wel dat een natuurlijk voorkomende polypeptide volgens het octrooi kennelijk anders is dan een polypeptide waarin een door de mens aangebrachte wijziging heeft plaatsgevonden. In theorie zou het mogelijk kunnen zijn dat een vakman na het doorvoeren van modificaties toevallig uit zou kunnen komen bij een ander wildtype PH20-polypeptide. Hoewel dan sprake is van een wildtype PH20-polypeptide, vereist de conclusie echter dat het ontstaan is na modificatie. Uitgesloten is dan bijvoorbeeld een uit een dier geïsoleerd PH20-polypeptide, als dat niet op een of meer plekken is gemodificeerd.
4.42.
Het begrip ‘gemodificeerde PH20-polypeptide’ omvat naar het oordeel van de rechtbank een PH20-polypeptide met een of meer wijzigingen in de aminozuursequentie naast één aminozuurvervanging. Dit volgt uit het gebruik van het begrip ‘comprising’ in kenmerk 1.1 (in het Nederlands: ‘bestaande uit’ of ‘omvattend’). Hieruit blijkt dat een gemodificeerde PH20-polypeptide in de zin van het octrooi, naast één aminozuurvervanging, ook andere wijzigingen kan bevatten, dus ook wijzigingen buiten de in kenmerk 1.2 gespecificeerde posities. Dit blijkt ook uit de beschrijving van het octrooi. Zo bepaalt paragraaf [0057] dat het begrip ‘modification’ verwijderingen, toevoegingen en vervangingen van aminozuren omvat en beschrijft paragraaf [0060] (laatste zin) dat een gemodificeerde PH20-polypeptide, naast ten minste één aminozuurvervanging, ook een of meer andere wijzigingen kan bevatten. Ook uit paragraaf [0216] van de beschrijving volgt dat aanvullende wijzigingen, zoals toevoegingen of verwijderingen, naast één aminozuurvervanging kunnen worden opgenomen.
4.43.
De rechtbank volgt hiermee niet de door MSD voorgestane uitleg dat een gemodificeerde PH20-polypeptide in de zin van het octrooi alleen enkelvoudige aminozuurvervangingen zou kunnen bevatten en dat verwijderingen en toevoegingen ontoelaatbaar zouden zijn. Deze uitleg is immers in strijd met de letterlijke tekst van kenmerk 1.1 (in bijzonder het woord ‘comprising’) en de beschrijving. Niet valt in te zien dat de vakpersoon van een dergelijke, van de letterlijke tekst van kenmerk 1.1 afwijkende, uitleg zou uitgaan. Het standpunt van MSD dat een uitleg van kenmerk 1.1 waarin aminozuurwijzigingen naast één aminozuurvervanging zijn toegestaan de conclusie ‘unworkable’ zou maken heeft betrekking op de nawerkbaarheid van de conclusie (zie 4.55 e.v. hierna), maar geeft geen aanleiding tot een andere uitleg daarvan.
Kenmerk 1.2
4.44.
Kenmerk 1.2 benoemt de mogelijke posities in de aminozuursequentie waar de in
kenmerk 1.1 genoemde aminozuurvervanging moet plaatsvinden. Het betreffen 66
mogelijke posities. Kenmerk 1.2 beschrijft verder dat die posities worden
geïdentificeerd met verwijzing naar SEQ ID NO:3.
Kenmerk 1.3
4.45.
Kenmerk 1.3 sluit twee specifieke aminozuurvervangingen uit in het geval de
gemodificeerde PH20-polypeptide slechts één aminozuurvervanging omvat. Het gaat om ‘V12A’, een vervanging van valine (V) op positie 12 door alanine (A), en ‘E249Q’, een vervanging van glutamaat (E) op positie 249 door glutamine (Q).
Kenmerk 1.4
4.46.
Kenmerk 1.4 vereist dat de gemodificeerde PH20-polypetide een verhoogde stabiliteit vertoont in de aanwezigheid van een of meer fenolische conserveermiddelen in vergelijking met de ongemodificeerde PH20-polypeptide zonder de aminozuurvervanging. De verhoogde stabiliteit komt tot uiting in een verhoogde hyaluronidase-activiteit in aanwezigheid van het/de fenolische conserveermiddel(en), vergeleken met de hyaluronidase-activiteit van het ongemodificeerde PH20-polypeptitde in aanwezigheid van hetzelfde/dezelfde fenolische conserveermiddel(en), waarbij de activiteit onder dezelfde omstandigheden wordt vergeleken.
4.47.
De vakpersoon leert dus uit dit kenmerk dat, indien de hyaluronidase-activiteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide in de aanwezigheid van een fenolisch conserveermiddel (fenol, metacresol (m-cresol), benzyl alcohol of een parabeen [0043] van het octrooi) hoger is dan de hyaluronidase-activiteit van de ongemodificeerde PH20-polypeptide met hetzelfde fenolische conserveermiddel, de gemodificeerde PH20-polypeptide een verhoogde stabiliteit in aanwezigheid van fenol (ook wel: fenolstabiliteit) heeft. De gemodificeerde PH20-polypeptitde is dan ‘fenolstabieler’.
4.48.
Tussen partijen is in geschil hoe de fenolstabiliteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide ten opzichte van die van de ongemodificeerde polypeptide vergeleken moet worden. Volgens MSD moet de vergelijking plaatsvinden met de gemodificeerde PH20-polypeptide in aanwezigheid van fenol in de formulering waarin het wordt gebruikt. Dit leidt zij af uit kenmerk 1.4 zelf, waarin is beschreven dat de vergelijking plaatsvindt ‘onder dezelfde omstandigheden’ en de paragrafen [0012] en [0082], waaruit volgt dat daarmee wordt gedoeld op de relevante condities van de beoogde formulering. Volgens Halozyme dient de vergelijking plaats te vinden met de gemodificeerde PH20-polypeptide als zodanig in aanwezigheid van fenol, en dus niet in de formulering waarin het wordt gebruikt.
4.49.
De rechtbank volgt de uitleg van Halozyme. Zij licht dit als volgt toe.
4.50.
De rechtbank stelt voorop dat conclusie 1 van het octrooi een gemodificeerde PH20-polypeptide beschermt. Om voor bescherming in aanmerking te komen moet de gemodificeerde PH20-polypeptide aan bepaalde technische/functionele kenmerken voldoen, waarvan de verhoogde fenolstabiliteit als opgenomen in kenmerk 1.4 er een is. Conclusie 1 van EP 622 is dus een productconclusie met functionele kenmerken. Het octrooi verleent de octrooihouder Halozyme een recht te verhinderen dat een derde zonder haar toestemming een product dat onderwerp is van het octrooi – een gemodificeerde PH20-polypeptide die voldoet aan die kenmerken, waaronder kenmerk 1.4 – vervaardigt, aanbiedt, in het verkeer brengt of gebruikt. Niet relevant daarbij is op welke wijze deze derde dit product gebruikt of aanbiedt en of deze derde alle eigenschappen van dat product (zoals de fenolstabiliteit) ook daadwerkelijk benut. Het gevolg hiervan is dat de formulering waarin de PH20-polypeptide zich bevindt niet relevant is. Hierdoor moet de vraag of voldaan is aan kenmerk 1.4 dan ook beoordeeld worden door te testen met de gemodificeerde PH20-polypeptide als zodanig, en dus niet in de formulering waarin het wordt gebruikt.
4.51.
Daarbij komt nog het volgende. De vakpersoon zal de beschrijving van het octrooi raadplegen voor de vraag of voldaan is aan kenmerk 1.4. Het octrooi beschrijft in voorbeeld 5 hoe de fenolstabiliteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide ten opzichte van diezelfde stabiliteit van de ongemodificeerde PH20-polypeptide moet worden bepaald (paragraaf [0509] e.v. en in het bijzonder tabel 12). In dit voorbeeld is getest of de hyaluronidase-activiteit van een gemodificeerde PH20-polypeptide als zodanig (en dus ongeacht de formulering van het beoogde gebruik) verandert door behandeling met m-cresol. De vakpersoon zal dus in beginsel ook die wijze volgen om de fenolstabiliteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide te testen. Het octrooi geeft de vakpersoon daarmee geen aanleiding om te testen met de formulering waarin de gemodificeerde PH20-polypeptide zal worden gebruikt.
4.52.
Een en ander wordt niet anders doordat in kenmerk 1.4 staat ‘compared under the same conditions’ (vergeleken onder dezelfde omstandigheden). Hiermee is niet anders bedoeld dan dat de vergelijking mutatis mutandis moet plaatsvinden. Dat wil zeggen dat de omstandigheden die de hyaluronidase-activiteit van een polypeptide kunnen beïnvloeden, bij de te vergelijken polypeptiden dezelfde moeten zijn althans niet wezenlijk moeten verschillen. Het onderzoeksresultaat kan dan worden toegeschreven aan alleen het verschil in sequentie van de gemodificeerde PH20-polypeptide, en niet aan de omstandigheden. Deze bedoeling leidt de rechtbank ook af uit paragraaf [0082], waarin uitleg is gegeven aan ‘compared under the same conditions’. Dat in die paragraaf ook staat ‘components in a formulation’, zoals MSD heeft aangevoerd, verandert dit niet. Daarmee is immers slechts bedoeld dat enige componenten die zijn toegevoegd aan de polypeptiden dezelfde moeten zijn bij de gemodificeerde en ongemodificeerde variant, althans niet wezenlijk moeten verschillen. Een en ander wordt ook niet anders door het gebruik van de woorden ‘intended formulation’ in [0012]. Uit die paragraaf blijkt immers niet hoe ‘compared under the same conditions’ moet worden uitgelegd; dat staat slechts in [0082].
4.53.
De rechtbank volgt daarmee dus niet de uitleg die MSD voorstaat van ‘onder dezelfde omstandigheden’, namelijk dat de fenolstabiliteit moet worden bepaald in de formulering waarin het wordt gebruikt. In die uitleg zouden de omstandigheden waarin de fenolstabiliteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide wordt getest aanmerkelijk anders zijn dan de omstandigheden waarin diezelfde stabiliteit van de ongemodificeerde PH20-polypeptide is getest. Immers, de formulering waarin de gemodificeerde PH20-polypeptide wordt gebruikt bevat hulpstoffen en/of andere componenten die de fenolstabiliteit kunnen beïnvloeden. Dit leidt niet tot een eerlijk onderzoek en zou voor de vakpersoon een reden zijn om niet op die manier te testen. Naar mate er meer variabelen worden geïntroduceerd in de test in de vorm van fenolstabiliteit beïnvloedende bestanddelen, wordt het immers moeilijker zoniet onmogelijk om de fenolstabiliteit van de peptides te vergelijken. Dit geldt te meer indien in aanmerking wordt genomen dat de formulering het actieve bestanddeel bevat, dat in sommige gevallen de fenolstabiliteit zelfs discriminerend kan beïnvloeden, naar gelang een ongemodificeerde of gemodificeerde peptide. Halozyme heeft voldoende onderbouwd gesteld dat dit het geval is bij pembrolizumab.
Geldigheid van het octrooi
4.54.
MSD grondt haar nietigheidsaanval op EP 622 op de volgende pijlers:
EP 622 is niet nawerkbaar;
EP622 bevat ontoelaatbare toegevoegde materie;
EP 622 ontbeert nieuwheid;
EP 622 ontbeert inventiviteit.
1. Nawerkbaarheid
4.55.
MSD beroept zich erop dat EP 622 nietig is omdat het octrooi niet nawerkbaar is als bedoeld in artikel 83 EOV. Het vereiste van nawerkbaarheid houdt in dat de beschrijving van de uitvinding zodanig duidelijk en volledig dient te zijn dat deze door de vakpersoon, met gebruik van zijn algemene vakkennis, kan worden toegepast. De toets die moet worden toegepast, is of de vakpersoon in staat is het geclaimde voorwerp te reproduceren op basis van het octrooi, zonder inventieve arbeid en zonder onevenredige inspanning (‘undue burden’). Een uitvinding is voldoende beschreven indien de octrooibeschrijving de deskundige ten minste één manier – en in het geval van functionele kenmerken: één technisch concept – toont om de geclaimde uitvinding uit te voeren.
4.56.
Uitgangspunt bij de beoordeling van de stelling van MSD is dat de stelplicht en bewijslast rust op de partij die zich beroept op nietigheid van een octrooi. In dit geval rust de stelplicht en bewijslast dus op MSD die zich beroept op niet-nawerkbaarheid van het octrooi.
4.57.
MSD heeft haar stelling dat het octrooi niet nawerkbaar is onderbouwd door aan te voeren dat (i) het octrooi geen algemene toepasbare leer bevat, (ii) het octrooi geen betrouwbare meetmethoden openbaart om vast te stellen of voldaan is aan kenmerk 1.4 en (iii) de conclusies van het octrooi verder reiken dan hetgeen aan de vakpersoon wordt geopenbaard. Halozyme betwist dat het octrooi niet-nawerkbaar is.
- Algemene leer
4.58.
Volgens MSD zouden de kenmerken 1.1 tot en met 1.3 willekeurig zijn, in het bijzonder de keuze voor de geclaimde posities in kenmerk 1.2, en zou het octrooi daarom geen algemeen toepasbare leer omvatten. De rechtbank volgt MSD hierin niet. Halozyme heeft dit standpunt gemotiveerd betwist en daarbij gewezen op tabel 12 van het octrooi. Uit deze tabel blijkt dat voor elk van de geclaimde posities een verhoogde fenolstabiliteit is vastgesteld. De vakpersoon kan uit die tabel afleiden dat een bepaalde positie relevant is voor de fenolstabiliteit, namelijk indien de gemodificeerde PH20-polypeptide een hogere relatieve hyaluronidase-activiteit heeft dan het gemiddelde van de vergelijkingsmonsters in tabel 12. De geclaimde posities worden dus ondersteund door de data van het octrooi. Dat de in kenmerk 1.2 geclaimde posities willekeurig zouden zijn is de rechtbank daarom niet gebleken.
4.59.
De rechtbank volgt MSD evenmin in haar standpunt dat kenmerk 1.4 niet-nawerkbaar is vanwege een gebrek aaneen algemene toepasbare leer, omdat de gegevens in het octrooi de indruk zouden wekken dat slechts een beperkt aantal van de geclaimde vervangingen aan dit kernmerk voldoet. Ook dit standpunt is door Halozyme gemotiveerd betwist, waarbij zij heeft verwezen naar de voorbeelden van het octrooi. Deze voorbeelden (i) beschrijven de productie van ongemodificeerde en gemodificeerde PH20-polypeptiden (voorbeelden 1 en 2), (ii) leggen uit hoe de hyaluronidase-activiteit van de PH20-polypeptiden kan worden getest (voorbeeld 3) en (iii) geven de vakpersoon een methode voor het bepalen van de verhoogde stabiliteit in de aanwezigheid van fenol en identificeert de posities in de polypeptide waarop substituties kunnen worden aangebracht (voorbeeld 5). Daarbij is dit voor een specifieke gemodificeerde PH20-polypeptide uit voorbeeld 5 uitgelegd, namelijk F204P (de vervanging van het aminozuur fenylalanine op positie 204j van SEQ ID NO:3 door het aminozuur proline), zie par. [0519]-[521] en tabel 13 van het octrooi. Met deze voorbeelden openbaart het octrooi naar het oordeel van de rechtbank een voldoende nawerkbare methode om vast te stellen of een gemodificeerde PH20-polypeptide voldoet aan kenmerk 1.4.
4.60.
De vakpersoon kan ook zonder inventieve arbeid en onevenredige inspanning (‘undue burden’) vaststellen of voldaan is aan kenmerk 1.4. Weliswaar zal de vakpersoon hiervoor testen moeten uitvoeren die mogelijk arbeidsintensief en/of tijdrovend zijn, maar dat maakt niet dat sprake is van een onevenredige inspanning. De rechtbank volgt daarbij de deskundige van Halozyme, prof. Simpson, die heeft verklaard dat het octrooi de vakpersoon in staat stelt om PH20-varianten te maken, testen en gebruiken ‘without undue experimentation’. Zij legt daarbij uit dat de vakpersoon met hyaluronidase-ervaring weet hoe de verschillende assays in het octrooi en algemene vakkennis zijn uit te voeren, inclusief welke condities te gebruiken. Deze uitleg komt de rechtbank overtuigend voor.
4.61.
De conclusie uit het voorgaande is dat de rechtbank MSD niet volgt in haar standpunt dat het octrooi geen algemeen toepasbare leer bevat. Uit het octrooi blijkt dat de geclaimde posities relevant zijn voor de fenolstabiliteit van de PH20-polypeptide, in die zin dat een passende aminozuurvervanging op de betreffende positie leidt tot een verhoogde fenolstabiliteit van de gemodificeerde PH20-polypeptide.
- Meetresultaten
4.62.
MSD voert verder aan dat het octrooi geen betrouwbare meetmethode openbaart om vast te stellen of sprake is van verhoogde stabiliteit in aanwezigheid van een fenolisch conserveermiddel. De onbetrouwbaarheid komt volgens MSD doordat stabiliteit onvoorspelbaar zou zijn. Zo zouden specifieke omstandigheden invloed hebben op de stabiliteit, zoals C-terminale afknottingen, pH en temperatuur. De controlewaarden vertonen daarbij grote onderlinge variatie, aldus MSD.
4.63.
De rechtbank oordeelt hierover als volgt. Halozyme heeft het standpunt van MSD dat de meetmethoden onbetrouwbaar zijn gemotiveerd betwist. Daarbij heeft zij concrete feiten en omstandigheden naar voren gebracht die weerspreken dat de meetmethoden onbetrouwbaar zijn en dit standpunt ook onderbouwd. Zo heeft Halozyme naar voren gebracht dat het octrooi voor wat betreft de pH en temperatuur een methode openbaart voor de vakpersoon om de stabiliteit van PH20-polypeptiden te onderzoeken, dat voorbeeld 5 in het octrooi laat zien dat enige heterogeniteit aan de C-terminus niet leidt tot een significantie in hyaluronidase-activiteit (en daarbij ook verwezen naar het voorlopig oordeel van het Bundespatentgericht in de Duitse nietigheidsprocedure (zie 2.19), die tot het voorlopig oordeel kwam dat enige heterogeniteit aan de C-terminus niet maakt dat kenmerk 1.4 niet nawerkbaar is), en erop gewezen dat de vakpersoon met hyaluronidase-ervaring weet welke assays en condities te gebruiken om de stabiliteit vast te stellen. De deskundige van Halozyme, prof. Simpson, heeft verklaard dat de vakpersoon een zekere mate van variabiliteit zou verwachten en zich geen zorgen zou maken over de gerapporteerde variabiliteit in het octrooi. Tegenover deze gemotiveerde betwisting van Halozyme had het op de weg van MSD gelegen om haar stelling nader te onderbouwen. Dat heeft MSD echter niet (voldoende) gedaan. Hierdoor is niet komen vast te staan dat de in het octrooi opgenomen meetresultaten onbetrouwbaar zijn.
- De conclusies reiken niet verder dan wat aan de vakpersoon wordt geopenbaard
4.64.
De rechtbank volgt MSD ten slotte niet in haar standpunt dat de conclusies verder reiken dan de bijdragen aan de stand van de techniek. Daarbij acht de rechtbank van belang dat Halozyme enkel die posities claimt waarvan uit haar testen is gebleken dat aminozuurvervangingen op die posities leiden tot een verhoogde fenolstabiliteit (zie ook 4.58-4.61 hiervoor).
- Conclusie nawerkbaarheid
4.65.
De conclusie uit het voorgaande is dat niet gebleken is dat het octrooi niet-nawerkbaar is. Van nietigheid van het octrooi vanwege niet-nawerkbaarheid is dan ook geen sprake.
2) Toegevoegde materie
4.66.
MSD beroept zich verder op de aanwezigheid van ongeoorloofde toegevoegde materie. Van ongeoorloofde toegevoegde materie in de zin van artikel 123 lid 2 in verbinding met artikel 138 lid 1 onder c EOV is sprake, wanneer de gemiddelde vakpersoon als gevolg van een wijziging in een (Europese) octrooiaanvrage of een Europees octrooi technisch relevante informatie verschaft wordt, die deze persoon met zijn algemene vakkennis, niet rechtstreeks en ondubbelzinnig, impliciet dan wel expliciet uit de oorspronkelijk ingediende aanvrage(n) kan afleiden (de ‘disclosure test’ of gouden standaard). De ratio van dit geldigheidsbezwaar is dat de aanvrager van een octrooi, in verband met de rechtszekerheid voor derden, zijn rechtspositie niet mag verbeteren door bescherming te claimen voor materie die niet is geopenbaard in de oorspronkelijke aanvrage.
4.67.
MSD stelt dat EP 622 toegevoegde materie bevat en voert hiertoe meerdere argumenten aan. Zo stelt zij dat conclusie 1 omstandigheden bevat waarbij geen sprake is van denaturatie, er geen basis is voor ‘up to 5 amino acid replacements’ in conclusie 5, conclusie 6 is samengesteld door kenmerken uit verschillende uitvoeringsvormen in de oorspronkelijke aanvrage te combineren, conclusie 14 een PH20-polypeptide in een farmaceutisch aanvaardbaar excipiënt claimt, er geen basis is voor de combinatie van elementen in kenmerk 1.4 en in conclusie 19 de combinatie met insuline is losgelaten. Halozyme betwist dat het octrooi ongeoorloofde toegevoegde materie bevat.
- Conclusie 1
4.68.
Voor de beoordeling van dit geschilpunt is als gezegd de oorspronkelijke octrooiaanvrage relevant. Deze omvat 232 conclusies. De daarin opgenomen oorspronkelijke conclusie 1 luidt als volgt:
1. A modified PH20 polypeptide, comprising at least one amino acid replacement in a PH20 polypeptide, wherein:
the modified PH20 polypeptide exhibits increased stability compared to the PH20 polypeptide not containing the amino acid replacement; and
increased stability is manifested as increased resistance to denaturation in the presence of one or more protein denaturation conditions.
Oorspronkelijke conclusie 9 luidt als volgt:
9. The modified PH20 polypeptide of any of claims 1-8, wherein the denaturation condition comprises a phenolic preservative.
4.69.
MSD stelt dat conclusie 1 van het octrooi, anders dan de conclusies van de oorspronkelijke aanvrage, ook omstandigheden omvat waarbij geen sprake is van denaturatie van de gemodificeerde PH20-polypeptide, omdat de concentratie en identiteit van het fenolische conserveermiddel niet zijn gespecificeerd. Daarmee betoogt zij dat de conclusies ook polypeptiden omvatten die stabieler zijn in de aanwezigheid van een zeer kleine concentratie fenolisch conserveermiddel. Daardoor zou er volgens MSD sprake zijn van uitbreiding van materie.
4.70.
De rechtbank volgt MSD niet in haar betoog en overweegt daartoe als volgt. Uit de octrooiaanvrage blijkt dat de uitvinding ziet op gemodificeerde PH20-polypeptiden die verhoogde stabiliteit hebben in de aanwezigheid van denaturerende omstandigheden, zoals een fenolisch conserveermiddel. Verder definieert de aanvrage een conserveermiddel als een denaturerende omstandigheid, leert dat relatief hoge hoeveelheden fenolisch conserveermiddel toegevoegd moeten worden om aan de Europese regulatoire standaard te voldoen en bevestigt aan de vakpersoon dat PH20-polypeptide ‘rapidly loses activity in the presence of preservatives’. Dat geldt ook voor kleine concentraties van (fenolische) conserveermiddelen. De vakpersoon begrijpt daarmee uit de aanvrage als geheel dat het fenolische conserveermiddel van kenmerk 1.4 ziet op een concentratie die leidt tot denaturatie van de ongemodificeerde PH20-polypeptide. Kenmerk 1.4 presenteert de vakpersoon dus niet met informatie die niet rechtstreeks en ondubbelzinnig is af te leiden uit de oorspronkelijke aanvrage. Naar het oordeel van de rechtbank bevat conclusie 1 zodoende geen toegevoegde materie.
4.71.
Dit oordeel is in overeenstemming met het voorlopige oordeel van het Bundespatentgericht in de nietigheidsprocedure (zie 2.19). Ook het Bundespatentgericht kwam tot het voorlopige oordeel dat de vakpersoon zou begrijpen dat verhoogde stabiliteit in de aanwezigheid van een fenolisch converseermiddel betekent dat de concentratie van het conserveermiddel voldoende is om te leiden tot denaturatie.
4.72.
Er is verder geen sprake van toegevoegde materie omdat er geen basis is voor de combinatie van elementen in kenmerk 1.4, zoals door MSD bij CvAir naar voren gebracht. Halozyme heeft dit standpunt gemotiveerd betwist. Zo heeft zij aangevoerd dat geen sprake is van een selectie uit lijsten. Dat de verhoogde stabiliteit wordt vastgesteld aan de hand van een vergelijking van de hyaluronidase-activiteit van de gemodificeerde en ongemodificeerde PH20-polypeptiden in de aanwezigheid van een fenolisch conserveermiddel volgt direct en ondubbelzinnig uit originele conclusies 1 en 9. Dit is ook wat de vakpersoon leert uit de aanvrage als geheel. MSD heeft een en ander vervolgens onvoldoende weersproken.
- De onderconclusies
4.73.
De rechtbank oordeelt dat ook de onderconclusies uit het octrooi geen toegevoegde materie bevatten. Zij oordeelt daartoe als volgt.
4.73.1.
In het kader van conclusie 5 heeft MSD betoogd dat er geen basis is voor een bovengrens van 5 aminozuurvervangingen in de oorspronkelijke aanvrage. Halozyme betwist dat sprake is van een bovengrens en neemt het standpunt in dat de octrooiaanvrage de mogelijkheid voor 5 aminozuurvervangingen openbaart, en er zodoende een basis is voor een beperking tot 5 aminozuurvervangingen. De rechtbank volgt het standpunt van Halozyme. Een wijziging is pas in strijd met artikel 123 lid 2 EOV indien de vakpersoon gepresenteerd wordt met informatie die niet rechtstreeks en ondubbelzinnig is af te leiden uit de oorspronkelijke aanvrage. Conclusie 44 van de oorspronkelijke aanvrage openbaart de mogelijkheid voor 5 aminozuurvervangingen (“The modified PH20 polypeptide of any claims 1-42, comprising 1, 2, 3, 4, 5 […] amino acid replacements”). Deze oorspronkelijke conclusie biedt aldus een directe en ondubbelzinnige basis voor een beperking tot 5 aminozuurvervangingen in de in de geclaimde PH20-polypeptide.
4.73.2.
Volgens MSD is conclusie 6 op ongeoorloofde wijze samengesteld door kenmerken uit verschillende uitvoeringsvormen in de oorspronkelijke aanvrage te combineren. Ook reikt de materie van verleende conclusie 6 volgens MSD verder dan de inhoud van de oorspronkelijke aanvrage, met name oorspronkelijke conclusie 189. Dit betoog slaagt niet. Halozyme heeft gemotiveerd betwist dat de gehele materie van conclusie 6 (en 1) niet is af te leiden uit de oorspronkelijke aanvrage, en daarbij gewezen op de oorspronkelijke conclusies 189, 190, 192, 199 en 202. Daarnaast heeft Halozyme betoogd dat oorspronkelijke conclusies 1 en 189 zien op dezelfde technische materie, te weten een gemodificeerde PH20-polypeptide die verhoogde stabiliteit vertoont ten opzichte van een ongemodificeerde PH20-polypeptide in de aanwezigheid van een fenolisch conserveermiddel. MSD heeft deze punten vervolgens onvoldoende weersproken. Dat conclusie 6 ongeoorloofde toegevoegde materie bevat is daarmee niet komen vast te staan.
4.73.3.
Verder stelt MSD dat conclusie 14 toegevoegde materie bevat omdat deze conclusie vereist dat de gemodificeerde PH20-polypeptide aanwezig is in een farmaceutisch aanvaardbare excipiënt, terwijl de oorspronkelijke openbaarmaking slechts ondersteunt dat een excipiënt aanwezig kan zijn in een farmaceutische samenstelling. De rechtbank deelt de opvatting van MSD niet. De oorspronkelijke aanvrage bespreekt steeds een farmaceutische samenstelling met een excipiënt. De vakpersoon zou daarom begrijpen dat een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 14 ook een gemodificeerde PH20-polypeptide en een excipiënt kan omvatten. De oorspronkelijke aanvrage beschrijft in oorspronkelijke conclusies 71 en 73 dat de farmaceutische samenstelling een gemodificeerde PH20-polypeptide en een excipiënt kan omvatten. Hierdoor is er in de octrooiaanvrage een basis te vinden voor conclusie 14.
4.73.4.
Ten slotte geldt dat ook conclusie 19 geen ongeoorloofde toegevoegde materie bevat. Weliswaar is in de verleende conclusie de combinatie met insuline losgelaten, maar onvoldoende gebleken is dat dat een element is dat een wezenlijke technische bijdrage levert aan het onderwerp van de uitvinding. Het weglaten van insuline als werkzaam bestanddeel leidt dan ook niet tot toegevoegde materie.
- Conclusie toegevoegde materie
4.74.
De slotsom is dat het beroep van MSD op toegevoegde materie niet slaagt.
3) Nieuwheid
4.75.
Een maatregel is niet nieuw indien alle kenmerken daarvan expliciet of impliciet op een directe en ondubbelzinnige wijze aan een gemiddelde vakpersoon, gebruikmakend van diens algemene vakkennis, worden geopenbaard in één enkele vindplaats behorend tot de stand van de techniek.
4.76.
MSD grondt haar beroep op gebrek aan nieuwheid op US 665 (zie 2.12). US 665 openbaart PH20-polypeptiden van verschillende dieren, namelijk die van een chimpansee (SEQ ID NO:185), een konijn (SEQ ID NO:25) en een cavia (SEQ ID NO:30). Deze sequenties wijken op één of meer posities af van humane referentiesequenties (SEQ ID NOS:3, 7 of 32-66) en vertonen verhoogde fenolstabiliteit. Volgens MSD openbaart US 665 alle kenmerken van conclusie 1 van het octrooi. Halozyme betwist dit.
4.77.
De rechtbank oordeelt als volgt. Zoals de rechtbank hiervoor in 4.41 heeft overwogen, begrijpt de vakpersoon uit het octrooi dat een natuurlijk voorkomende (‘native’ of ‘wildtype’) polypeptide niet kwalificeert als een gemodificeerde PH20-polypeptide. Omdat US 665 alleen natuurlijke voorkomende polypeptiden openbaart, openbaart het daarmee geen gemodificeerde polypeptiden in de zin van kenmerk 1.1 van het octrooi. Aan MSD’s stelling dat US 665 ook gemodificeerde niet-natuurlijke voorkomende varianten openbaart, namelijk afgeknotte varianten van de polypeptiden van een chimpansee, konijn en cavia, gaat de rechtbank voorbij. Afgeknotte polypeptiden zijn immers fragmenten daarvan en het octrooi bepaalt in paragraaf [0056] dat fragmenten van natuurlijk voorkomende polypeptiden ook als zodanig kwalificeren (‘[i]ncluded among wild-type PH20 polypeptides are […] fragments thereof’) US 665 openbaart daarmee niet alle kenmerken van conclusie 1 van het octrooi en is dan ook niet nieuwheidsschadelijk.
- Conclusie nieuwheid
4.78.
De conclusie uit het voorgaande is dat conclusie 1 van EP 622 nieuw is. Dat betekent dat ook de onderconclusies nieuw zijn.
4) Inventiviteit
4.79.
Een uitvinding wordt als het resultaat van uitvinderswerkzaamheid aangemerkt, indien zij voor de vakpersoon niet op een voor de hand liggende wijze voortvloeit uit de stand van de techniek (artikel 56 EOV). Inventiviteit ontbreekt wanneer de gemiddelde vakpersoon, uitgaande van de relevante stand van de techniek, het probleem zou – en niet slechts kon – hebben opgelost op de wijze die wordt geclaimd in het octrooi. Als de uitvinding het resultaat is van nader onderzoek, ligt de uitvinding niet alleen voor de hand als de gemiddelde vakpersoon dat onderzoek vanwege een aansporing in de stand van de techniek zou hebben uitgevoerd en de resultaten duidelijk voorspelbaar zijn, maar ook als er sprake was van een redelijke verwachting van succes.
4.80.
Omdat MSD zich beroept op de nietigheid van het octrooi vanwege het gebrek aan inventiviteit, rust op haar – het zij herhaald – de stelplicht en bewijslast.
4.81.
MSD beroept zich voor wat betreft het ontbreken van inventiviteit van EP 622 in de eerste plaats op Chao, Rohn, Yudin, Suzuki, Lokeshwar, WO 604, Vieille en de algemene vakkennis (waaronder US 429, Meyer en Davidson, en Hylenex) (zie 2.12 hiervoor). Bij akte houdende overlegging nadere producties (hierna: AHONP) heeft zij nadere documenten (EP53-EP56) overgelegd om het gebrek aan inventiviteit te onderbouwen. Halozyme betwist dat uit ieder van die documenten afzonderlijk dan wel in combinatie met de genoemde algemene vakkennis een gebrek aan inventiviteit van het octrooi volgt en stelt zich op het standpunt dat de bij AHONP overgelegde producties te laat zijn overgelegd.
4.82.
De rechtbank wijst het beroep van MSD op het gebrek aan inventiviteit van het octrooi af, om de volgende redenen. Het octrooi berust op de uitvinding dat specifieke posities in PH20-hyaluronidase relevant zijn voor verhoogde fenolstabiliteit, en dat geschikte aminozuurvervangingen op die posities die stabiliteit kunnen verbeteren. Uit geen van de (vele) door MSD aangehaalde documenten volgt dat de stabiliteit van een PH20-hyaluronidase in de aanwezigheid van fenolische conserveermiddelen kan worden verbeterd door modificatie(s) van de polypeptide. In het bijzonder wijst geen van de documenten de vakpersoon richting een gemodificeerde PH20-polypeptide dat voldoet aan de kenmerken van conclusie 1, waaronder een verhoogde fenolstabiliteit dankzij modificatie(s) op specifieke posities. De documenten geven de vakpersoon dus geen aanleiding om specifieke aminozuren in PH20-polypeptiden te vervangen ter verhoging van de stabiliteit in aanwezigheid van fenolische conserveermiddelen. De rechtbank licht dit als volgt nader toe voor ieder van de door MSD aangehaalde documenten:
4.82.1.
Chao heeft betrekking op de kristalstructuur van humaan Hyal1-hyaluronidase en op zogenaamde splitsingsvarianten (‘splice variants’). Deze varianten geven aanleiding tot verkorte eiwitten waarvan de kristalstuctuur vergeleken wordt met die van het oorspronkelijke eiwit. Chao geeft de vakpersoon geen aanwijzing om in PH20 specifieke aminozuren te vervangen ter verhoging van de stabiliteit in aanwezigheid van fenolische conserveermiddelen.
4.82.2.
Rohn beschrijft het effect van fenolische stoffen op andere enzymen, maar niet op hyaluronidasen of PH20. De overdracht van die leer naar PH20 ligt daarom niet voor de hand, nog daargelaten dat de vakpersoon ook niet leert dat dit door modificatie is op te lossen, laat staan op welke posities.
4.82.3.
Yudin leert dat bepaalde regio's van PH20 van belang zijn voor de katalytische (enzymatische) activiteit. Daartoe worden antistoffen gemaakt tegen twee korte PH20-peptiden, waaronder de peptide-3-regio met aminozuurresiduen 277-279, zoals genummerd volgens de cynomolgusaapsequentie. Volgens MSD zou de vakpersoon op basis van een vergelijking tussen peptide 3 van het cynomolgus-PH20 uit Yudin en humaan PH20-hyaluronidase het aminozuur serine (S) op positie 261 vervangen door asparagine (N). De rechtbank volgt MSD hierin niet, omdat niet valt in te zien dat Yudin de vakpersoon een aanleiding geeft om humaan PH20-hyaluronidase aan te passen, enkel omdat peptide 3 van het cynomolgus-PH20 op een bepaalde positie een ander aminozuur bevat. Wederom, tevens mist hier de pointer om dit op de in het octrooi genoemde specifieke posities te doen.
4.82.4.
Suzuki geeft nadere invulling aan de “proline-regel”. Volgens Suzuki kan een globulair eiwit cumulatief thermisch worden gestabiliseerd door de frequentie van proline (P) te verhogen op specifieke posities aan het oppervlak van het molecuul, te weten de i+1-posities van β-turns en de N1-posities van α-helices. Suzuki gaat echter niet over PH20-hyaluronidase, noch over fenolstabiliteit. Daarom bestaat voor de vakpersoon, die de fenolstabiliteit van humaan PH20 wilde verhogen, geen aanleiding om de in Suzuki beschreven proline-regel toe te passen.
4.82.5.
Lokeshwar betreft een onderzoek naar de hyaluronidase-activiteit van Hyal1 en Hyal 2 en ‘splice’-varianten, niet van PH20-hyaluronidase. Lokeshwar gaat bovendien niet over het verbeteren van fenolstabiliteit. Dat de vakpersoon uit Lokeshwar leert dat een bepaald segment relevant is voor hyaluronidase-activiteit betekent niet dat hieruit een aansporing voor de vakman volgt om aminozuren in homologe sequenties op deze posities te vervangen ter verbetering van de fenolstabiliteit.
4.82.6.
Ook WO 604 geeft geen motivatie voor de geclaimde aminozuursubstituties. Hoewel WO 604 stabiele vloeibare hyaluronidase-formuleringen met onder meer (recombinant humaan) PH20 beschrijft en fenolische conserveermiddelen als mogelijke toevoeging noemt, openbaart het geen stabiliteitsproblemen in aanwezigheid daarvan. De vakpersoon ontleent daaraan daarom geen aanleiding om aminozuurvervangingen in PH20 te overwegen ter verbetering van de fenolstabiliteit.
4.82.7.
Vieille heeft betrekking op verbetering van de thermostabiliteit van andere enzymen, en niet op PH20 of fenolstabiliteit. Het introduceren van hydrofiele oppervlakteresiduen wordt slechts genoemd als één van verschillende mogelijke strategieën, naast minder ingrijpende benaderingen. Vieille zou de vakpersoon er daarom niet toe bewegen om voor enzymmodificatie te kiezen.
4.82.8.
Ook uit de door MSD gestelde algemene vakkennis (US 429, Meyer en Davidson) volgt niet dat, zoals MSD stelt, de vakpersoon bekend is met de instabiliteit van enzymen in de aanwezigheid van fenolische conserveermiddelen, de vakpersoon gemotiveerd is te voorzien in een PH20-polypeptide met verhoogde fenolstabiliteit en het vinden van een dergelijke mutant een ‘routineklus’ is. Geen van deze documenten heeft betrekking op PH20-hyaluronidase en Davidson gaat niet over fenolstabiliteitsverbetering. Deze (beweerdelijke) vakkennis spoort de vakpersoon dus niet aan tot aminozuurwijzigingen in PH20-polypeptiden ter verbetering van de fenolstabiliteit, laat staan met een redelijke verwachting op succes.
4.82.9.
Ten slotte blijkt ook uit de door MSD bij de AHONP overgelegde documenten (EP53-EP56) niet dat de uitvinding voor de hand ligt, nu geen van die documenten leert dat de fenolstabiliteit van PH20-hyaluronidase kan worden verbeterd door aminozuursubstitutie op de geclaimde posities met een redelijke verwachting op succes. Hierdoor kan de vraag of deze documenten tijdig in het geding zijn gebracht onbeantwoord blijven.
- Conclusie inventiviteit
4.83.
Uit het voorgaande volgt dat niet gebleken is dat de vakpersoon, uitgaande van de stand van de techniek, het probleem dat onderwerp is van het octrooi zou hebben opgelost op de in het octrooi geclaimde wijze. De conclusie is dan ook dat conclusie 1 van EP 622 inventief is. Dat betekent dat ook de onderconclusies inventief zijn.
Conclusie geldigheid octrooi
4.84.
Uit het voorgaande volgt dat de nietigheidsaanvallen van MSD tegen EP 622 geen doel treffen. Hierdoor is de door MSD in conventie gevorderde vernietiging van het Nederlandse deel van EP 622 niet toewijsbaar.
Inbreuk op het octrooi
4.85.
MSD vordert in conventie een verklaring voor recht dat Keytruda SC niet onder de beschermingsomvang valt van (het Nederlandse deel van) EP 622. Halozyme vordert in reconventie een verklaring voor recht dat Keytruda SC wel binnen de beschermingsomvang valt van (het Nederlandse en buitenlandse delen van) EP 622 en een inbreukverbod. De rechtbank zal hierna eerst de reconventionele vordering van Halozyme beoordelen. Zij gaat daarbij uit van het juridisch kader zoals weergegeven in 4.35 hiervoor en de uitleg die de rechtbank aan conclusie 1 van het octrooi heeft gegeven in 4.37 tot en met 4.53 hiervoor.
4.86.
In het kader van de reconventionele vordering van Halozyme rust op Halozyme de stelplicht en bewijslast ter zake van de stelling dat Keytruda SC voldoet aan alle kenmerken van conclusie 1 van het octrooi.
Kenmerk 1.1
4.87.
Tussen partijen staat vast dat (i) Keytruda SC ALT-B4 bevat, (ii) ALT-B4 een PH20-polypeptide is en (iii) ALT-B4, vergeleken met de ongemodificeerde PH20-polypeptide met de sequentie volgens SEQ ID NO:3 een gewijzigde aminozuursequentie heeft, waarvan ten minste één aminozuurvervanging: ALT-B4 kent vijftien aminozuurvervangingen, twee N-terminale aminozuurverwijderingen en veertien C-terminale aminozuurverwijderingen. Hiermee voldoet ALT-B4 aan kenmerk 1.1.
4.88.
De standpunten van MSD maken dit niet anders.
4.89.
Uit hetgeen hiervoor in 4.42 is overwogen, omvat het begrip ‘gemodificeerde PH20-polypeptide’ een PH20-polypeptide met een of meer wijzigingen in de aminozuursequentie naast één aminozuurvervanging, ook buiten de in kenmerk 1.2 gespecificeerde posities. Dat ALT-B4 dus meer wijzigingen in de aminozuursequentie heeft dan één aminozuurvervanging, in het bijzonder twee N-terminale aminozuurverwijderingen en aminozuurvervangingen buiten de gespecificeerde posities, verandert niet dat ALT-B4 kwalificeert als gemodificeerde PH20-polypeptide in de zin van het octrooi.
4.90.
Ditzelfde geldt voor het feit dat ALT-B4 aminozuurvervangingen kent die niet bijdragen aan het gewenste effect van de geclaimde materie, omdat ze volgens de voorbeelden in het octrooi zouden leiden tot inactieve mutanten of leiden tot mutanten die geen verhoogde fenolstabiliteit vertonen. Kenmerk 1.1 staat wijzigingen toe in aanvulling op de vereiste enkele aminozuurwijziging (zie 4.42). Om te vallen binnen de beschermingsomvang van het octrooi is vervolgens vereist dat de resulterende gemodificeerde PH20-polypeptide voldoet aan kenmerk 1.4, dat wil zeggen dat de resulterende PH20-polypeptide fenolstabieler is dan de ongemodificeerde PH20-polypeptide. Dit betekent echter niet dat indien die resulterende PH20-polypeptide ook aminozuurwijzigingen kent die op zichzelf genomen ongunstig zouden kunnen zijn, omdat ze volgens de testresultaten in het octrooi zouden leiden tot inactieve mutanten of geen verhoogde fenolstabiliteit vertonen, die polypeptide buiten de beschermingsomvang van het octrooi valt. Het octrooi geeft daartoe geen aanleiding. Bovendien is niet komen vast te staan dat ALT-B4 de hyaluronidase-activiteit verloren zou hebben (of zelfs zou zijn verslechterd) als gevolg van de modificaties. Waar het immers om gaat is dat er modificaties zijn gedaan waarvan enkele op posities waarvan het octrooi leert dat deze gunstig zijn voor de fenolstabiliteit.
4.91.
Ook het gegeven dat ALT-B4 vijftien aminozuurvervangingen kent maakt niet dat ALT-B4 buiten de beschermingsomvang van kenmerk 1.1 valt. In conclusie 1 staat geen beperking van het aantal aminozuurvervangingen. Een beperking staat enkel in conclusie 5, namelijk met betrekking tot de toegestane vervangingen op de geclaimde posities. Deze beperking geldt echter niet voor conclusie 1.
4.92.
Ten slotte volgt de rechtbank MSD niet in haar standpunt dat niet uitgesloten kan worden dat ALT-B4 geen natuurlijk voorkomende polypeptide is en daarmee geen gemodificeerde PH20-polypeptide, omdat slechts een klein deel van de van nature voorkomende polypeptidesequenties bekend zijn en deze ook onderling aan mutatie en verandering onderhevig zijn. ALT-B4 is door Alteogen ontwikkeld; dat staat tussen partijen vast. Om ALT-B4 te ontwikkelen heeft Alteogen (of specifieker: hebben mensen werkzaam voor Alteogen) wijzigingen aangebracht in de aminozuursequentie van een ongemodificeerde PH20-polypeptide. Dit op zichzelf maakt ALT-B4 een gemodificeerde PH20-polypeptide. Daarbij komt dat MSD geen bewijs heeft aangevoerd dat er ook een natuurlijk voorkomende PH20-polypeptide bestaat die precies dezelfde sequentie heeft als ALT-B4 en het is de rechtbank ook overigens niet gebleken.
Kenmerk 1.2
4.93.
ALT-B4 heeft vijf aminozuurvervangingen op de in kenmerk 1.2 geclaimde posities, te weten I309N, M310T, K314E, L317Q en L318A. Dit staat tussen partijen vast. ALT-B4 voldoet daarom aan kenmerk 1.2.
Kenmerk 1.3
4.94.
ALT-B4 bevat niet de aminozuurvervangingen die zijn uitgesloten volgens kenmerk 1.3, namelijk V12A en E249Q. De uitsluiting in kenmerk 1.3 is dus niet van toepassing.
Kenmerk 1.4
4.95.
Zoals de rechtbank hiervoor in 4.49 tot en met 4.53 heeft overwogen, dient de vraag of voldaan is aan kenmerk 1.4 beoordeeld te worden aan de hand van een vergelijking tussen de fenolstabiliteit van de ongemodificeerde PH20-polypeptide en de gemodificeerde PH20-polypeptide als zodanig, en dus niet in de formulering waarin het wordt gebruikt.
4.96.
Halozyme heeft betoogd dat ALT-B4 een verhoogde fenolstabiliteit heeft ten opzichte van een ongemodificeerde PH20-polypeptide. Ter onderbouwing van die stelling heeft zij twee onderzoeken overgelegd van het Koreaanse laboratorium BionSystems. Het eerste onderzoek wordt hierna ‘BionSystems-I’ genoemd en het tweede onderzoek ‘BionSystems-II’. In deze onderzoeken heeft BionSystems de stabiliteit van ‘WRS6’ vergeleken met de stabiliteit van ‘Tergase’. WRS6 is het commercieel verkrijgbare product met de naam ‘Hylenex’ van Halozyme met als enige actieve stof rHuPH20, ofwel de ongemodificeerde PH20-polypeptide met SEQ ID NO:3. Tergase is het commercieel verkrijgbare product van Alteogen met ALT-B4 als enige actieve stof. Het onderzoek van BionSystems-I is hetzelfde opgezet als de onderzoeken uit voorbeeld 3 en 5 van het octrooi. In dit onderzoek zijn beide formuleringen blootgesteld aan twee verschillende condities: (i) 4 uur incubatie op 37 °C zonder een fenolisch conserveermiddel (m-cresol) of (ii) 4 uur incubatie op 37 °C met 0,4% m-cresol. Deze tests zijn uitgevoerd voor twee eiwitconcentraties. Vervolgens is voor beide formuleringen bepaald welk deel van de activiteit na blootstelling aan m-cresol resteerde. De testresultaten van BionSystems-I tonen aan dat Tergase (ALT-B4) een hogere fenolstabiliteit heeft dan WRS6 (rHuPH20), namelijk 32,3% en 53,0% ten opzichte van respectievelijk 5,0% en 8,1%. Naar aanleiding van kritieken van MSD heeft Halozyme in BionSystems-II de testen herhaald, met andere condities. Volgens BionSystems-II heeft Tergase (ALT-B4) een fenolstabiliteit van 92,76%, vergeleken met 44,90% voor WRS6 (rHuPH20).
4.97.
Met deze onderzoeken heeft Halozyme naar het oordeel van de rechtbank haar stelling voldoende onderbouwd dat ALT-B4 een verhoogde fenolstabiliteit heeft ten opzichte van een ongemodificeerde PH20-polypeptide. Hiermee voldoet ALT-B4 aan kenmerk 1.4.
4.98.
MSD heeft daar onvoldoende tegenover gesteld. MSD heeft ter onderbouwing van haar standpunt dat de fenolstabiliteit van ALT-B4 minder hoog is dan die van een ongemodificeerde PH20-polypeptide ook onderzoeksresultaten overgelegd, namelijk van ATUM. Echter, in deze test is niet de fenolstabiliteit van ALT-B4 als zodanig vergeleken met die van een ongemodificeerde PH20-polypeptide, maar zijn co-formuleringen van beide enzymen met de werkzame stof pembrolizumab vergeleken. Deze test is dus niet toereikend om te bepalen in hoeverre de fenolstabiliteit van ALT-B4 ten opzichte van rHyPH20 (als zodanig) hoger of lager is. Dit geldt met name omdat, zoals door Halozyme is gesteld en door MSD onvoldoende is weersproken, pembrolizumab de fenolstabiliteit van ongemodificeerde PH20-polypeptiden sterker verhoogt dan die van ALT-B4, waardoor de aanwezigheid van pembrolizumab in de co-formulering de onderzoeksresultaten vertekend. Met de overlegging van dit onderzoek heeft MSD derhalve de stelling van Halozyme dat ALT-B4 een verhoogde fenolstabiliteit heeft ten opzichte van rHuPH20 niet weerlegd.
4.99.
Ook de kritieken die MSD en haar deskundigen op de BionSystems-onderzoeken hebben geuit leiden niet tot een andere conclusie. Kritieken op BionSystems-I, waaronder op het gebied van een verschil in massaconcentratie en het gebruik van de kalibratiecurve, zijn door Halozyme en haar deskundige ondervangen door overlegging van het tweede onderzoeksrapport van BionSystems, te weten BionSystems-II. Ook de kritiek van MSD en haar deskundige prof. Crommelin op het feit dat getest is met Tergase en WRS6 leidt niet tot een ander oordeel. Tergase en WRS6 bevatten grotendeels dezelfde of vergelijkbare hulpstoffen. Voor zover er wel een beperkt verschil is in hulpstoffen is door MSD onvoldoende duidelijk gemaakt in hoeverre de aanwezigheid van dergelijke verschillende hulpstoffen het grote verschil in fenolstabiliteit tussen Tergase en WRS6 (32,3% en 53,0% voor Tergase tegenover 5,0% en 8,1% voor WRS6 in BionSystems-I en 92,76%, voor Tergase tegenover 44,90% voor WRS6 in BionSystems-II) kunnen verklaren anders dan dat ALT-B4 fenolstabieler is. Tevens is uit BionSystems-I en -II duidelijk dat de metingen zijn gedaan met sterk verdunde oplossingen van Tergase en WRS6 zodat ook de hulpstoffen maar in zeer beperkte hoeveelheid aanwezig zijn tijdens de metingen.
Geen strijd met redelijke rechtszekerheid
4.100. MSD heeft nog betoogd dat Keytruda SC geen gebruik maakt van het technisch effect van de geclaimde materie, namelijk de verhoogde de verhoogde fenolstabiliteit, omdat Keytruda SC geen fenolisch conserveermiddel bevat. Het is volgens MSD daarom strijdig met het beginsel van redelijke rechtszekerheid om Keytruda SC onder bescherming te stellen van het octrooi.
4.101. De rechtbank gaat hierin niet mee om de reden als uiteengezet in 4.50 hiervoor, namelijk dat conclusie 1 van het octrooi een productconclusie is met functionele kenmerken. Hierdoor is het niet relevant dat Keytruda SC geen fenolisch conserveermiddel bevat en zodoende niet de fenolstabiliteit van ALT-B4 benut. Van strijd met de redelijke rechtszekerheid is dan ook geen sprake.
Conclusie inbreuk
4.102. Uit het voorgaande volgt dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang van conclusie 1 van het octrooi valt. Dit betekent dat de vordering van MSD in conventie strekkende tot een verklaring voor recht dat Keytruda SC niet onder de beschermingsomvang van het Nederlandse deel van het octrooi valt, zal worden afgewezen. De rechtbank zal hierna ingaan op de specifieke reconventionele vorderingen van Halozyme.
Vorderingen in reconventie
Inbreukverbod
4.103. De rechtbank zal eerst ingaan op het door Halozyme gevorderde inbreukverbod. Halozyme vordert een verbod voor MSD om inbreuk te maken op het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en Zwitserse deel van EP 622 zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken, in het bijzonder door in die landen Keytruda SC te vervaardigen, aan te bieden, in het verkeer te brengen of te gebruiken, dan wel met dat doel in te voeren of in voorraad te hebben.
4.104. De vraag of MSD inbreuk maakt moet worden beoordeeld naar het recht van de landen waarvoor Halozyme bescherming inroept. Artikel 8 van de Rome II verordening schrijft namelijk voor dat de niet-contractuele verbintenis die voortvloeit uit een inbreuk op een intellectuele-eigendomsrecht, wordt beheerst door het recht van het land waarvoor de bescherming wordt gevorderd. Er is dus niet alleen Nederlands recht van toepassing. Gegeven de vergaande (informele) harmonisatie van de aan een Europees octrooi verbonden rechten in de lidstaten van het Europees octrooiverdrag, zal de rechtbank hierna ervan uitgaan dat de rechten in de overige genoemde landen gelijk zijn aan het Nederlands recht.
4.105. De rechtbank is hiervoor tot de conclusie gekomen dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang van EP 622 zoals verleend valt. Aan de hulpverzoeken is de rechtbank niet toegekomen. Met betrekking tot buitenlandse delen van het octrooi geldt dat vast staat dat het octrooi in België, Denemarken, Frankrijk, Ierland, Italië, Zweden en Zwitserland van kracht is. Verder zijn de conclusies van die buitenlandse delen van het octrooi gelijkluidend aan die in Nederland. Dit is ook niet door MSD betwist. Wel heeft zij betwist dat er een concrete dreiging is dat MSD in de aangehaalde landen van de Europese Unie op de markt zal komen met Keytruda SC en dat MSD in die landen voorbehouden handelingen verricht.
- Dreiging van inbreuk
4.106. Ten aanzien van de dreiging van inbreuk oordeelt de rechtbank als volgt. Naar het oordeel van de rechtbank is voldoende gebleken van een (dreigende) inbreuk op EP 622 in Nederland en de overige aangehaalde landen. Dit blijkt voor Nederland uit de e-mail van MSD aan de rechtbank dat MSD voornemens is om Keytruda SC in de loop van 2026 op de markt te brengen (zie 2.15 hiervoor). Voor Denemarken en Zweden volgt dit uit het feit dat groepsvennootschappen van MSD Keytruda SC, hangende deze procedure, daadwerkelijk op de markt hebben gebracht (zie 2.16 en 2.17 hiervoor). Met betrekking tot de overige landen (België, Frankrijk, Ierland, Italië en Zwitserland) blijkt dit uit de berichten weergegeven in 2.13 en 2.14 hiervoor, waaruit volgt dat MSD (althans een of meer groepsvennootschappen) de hoop heeft om Keytruda SC begin 2026 in Europa op de markt te brengen, en dat zij niet voornemens is de lancering uit te stellen als gevolg van een mogelijk octrooiclaim door Halozyme. Hieraan doet onvoldoende af dat MSD in de CvAir (van 8 april 2026) het standpunt heeft ingenomen dat de suggestie (van Halozyme) “dat de MSD-groep voornemens is om SC Pembrolizumab “zo snel mogelijk op de markt te brengen in de overige landen van de Europese Unie waar EP622 van kracht is” ongefundeerd en onjuist is”, terwijl haar groepsvennootschappen nog geen maand na het indienen van de CvAir Keytruda SC in Zweden en Denemarken op de markt hebben gebracht.
- Voorbehouden handelingen van MSD buiten Nederland
4.107. De rechtbank gaat verder voorbij aan het betoog dat MSD buiten Nederland geen voorbehouden handelingen verricht of dreigt te verrichten. MSD is immers houdster van de Europese handelingsvergunning voor Keytruda SC en de fabrikant verantwoordelijk voor vrijgifte van Keytruda SC (zie 2.5 hiervoor). Hiermee is zij (mede-)verantwoordelijk voor de vrijgifte van iedere batch Keytruda SC in Europa die onder de marktvergunning van MSD wordt verhandeld. Verder blijkt uit haar eigen website dat MSD 2500 medicijnen levert aan 140 landen en dat MSD het productie- en distributiecentrum voor Europa is (zie 2.6 hiervoor) en uit de goedkeuring van de Amerikaanse FDA dat Keytruda Qlex (de Amerikaanse naam voor Keytruda SC) wordt verpakt door onder meer MSD (zie 2.7 hiervoor). Tegenover deze gemotiveerde stellingen van Halozyme heeft MSD onvoldoende ingebracht. Zo heeft zij wel betwist dat zij Keytruda SC in Europa vervaardigt en distribueert, maar heeft zij dit standpunt niet althans onvoldoende onderbouwd. Hiermee is naar het oordeel van de rechtbank als onvoldoende gemotiveerd betwist komen vast te staan dat MSD Keytruda SC levert aan haar groepsvennootschappen in België, Denemarken, Frankrijk, Ierland, Italië, Zweden en Zwitserland en daarmee dat MSD in die landen Keytruda SC aanbiedt, in het verkeer brengt, dan wel met dat doel Keytruda SC in die landen invoert.
- Geen aanhouding
4.108. Volgens MSD dient de onderhavige procedure te worden aangehouden totdat is beslist in de aanhangige of nog aanhangig te maken nietigheidsprocedures in de overige Europese landen ten aanzien van de geldigheid van het desbetreffende nationale deel van EP 622. In Denemarken, Frankrijk, Zweden en Zwitserland zijn nietigheidsprocedures aanhangig. MSD betwist bovendien de geldigheid van EP 622 voor alle landen waar nog geen nietigheidsprocedure aanhangig is en wenst in de gelegenheid worden gesteld aldaar een nietigheidsprocedure aanhangig te maken. Halozyme stelt zich op het standpunt dat voor aanhouding geen reden is, maar heeft, voor het geval de rechtbank hierover anders zou oordelen, voorwaardelijk voorlopige voorzieningen ingesteld strekkende tot een inbreukverbod op de betreffende delen van het octrooi voor de duur van dit geding.
4.109. De rechtbank oordeelt als volgt. Uit het arrest BSH/Electrolux van het Europese Hof van Justitie volgt dat het gerecht van de woonplaats van verweerder waar krachtens artikel 4 lid 1 Brussel I-bis een vordering wegens inbreuk op een in een andere lidstaat verleend octrooi aanhangig is gemaakt bevoegd blijft om kennis te nemen van die vordering wanneer de verweerder in het kader van die vordering bij wege van exceptie de geldigheid van dat octrooi betwist. Dat gerecht dient echter niet voorbij te gaan aan het feit dat die verweerder naar behoren een vordering tot nietigverklaring van het in een andere lidstaat verleende octrooi heeft ingesteld in die andere lidstaat. Indien het gerecht dit gerechtvaardigd acht, met name wanneer het van oordeel is dat er een redelijke en niet te verwaarlozen kans bestaat dat dit octrooi door het bevoegde gerecht van die andere lidstaat nietig wordt verklaard, kan het gerecht waarbij de vordering wegens octrooi-inbreuk is ingesteld, in voorkomend geval de procedure schorsen zodat hij bij de uitspraak op die vordering rekening kan houden met een beslissing van het gerecht waarbij de vordering tot nietigverklaring is ingesteld.
4.110. Naar het oordeel van de rechtbank bestaat er geen redelijke en niet te verwaarlozen kans dat het octrooi door het bevoegde gerecht van de andere relevante Europese lidstaten nietig wordt verklaard. Daarbij acht de rechtbank van belang dat zij in de onderhavige procedure het beroep op nietigheid van (het Nederlandse deel van) het octrooi heeft afgewezen, dat in Duitsland het Bundespatentgericht voorlopig van oordeel is dat het (Duitse deel van het) octrooi geldig is en dat ook het Landgericht München in de Duitse kortgedingprocedure de nietigheidsargumenten ten aanzien van (het Duitse deel van) EP 622 heeft afgewezen. MSD heeft daarbij niet betoogd dat in de reeds aanhangige nietigheidsprocedures in Denemarken, Frankrijk, Zweden en Zwitserland en/of in de eventueel nader te entameren nietigheidsprocedures in overige Europese landen andere nietigheidsargumenten zijn of worden aangevoerd, op andere stand van de techniek een beroep is of wordt gedaan en/of er ander bewijs voorligt of zal voorliggen. Gezien het voorgaande ziet de rechtbank geen reden tot aanhouding van de onderhavige procedure totdat in die procedures is beslist over de geldigheid van het desbetreffende nationale deel van het octrooi.
- Conclusie inbreukvordering
4.111. De conclusie uit het voorgaande is dat de rechtbank het gevorderde inbreukverbod toewijst. De rechtbank zal dit inbreukverbod, voor zover dit betrekking heeft op de buitenlandse delen van het octrooi, toewijzen onder de voorwaarde dat het inbreukverbod zijn werking verliest als die buitenlandse delen van EP 622 geheel of gedeeltelijk nietig worden verklaard door de bevoegde nationale rechter. De rechtbank realiseert zich dat zij hierbij anders te werk gaat dan zoals de Hoge Raad heeft bepaald inzake Roche/Primus II. Dat arrest is echter gewezen (ruim) voor het arrest van het Europese Hof van Justitie inzake BSH/Electrolux, voorziet – tenzij de octrooihouder de zaak zou intrekken of het nietigheidsverweer te kwader trouw zou zijn – steevast in aanhouding (dus zonder de inhoudelijke toets van een redelijke niet te verwaarlozen kans op nietigheid, zoals in BSH/Electrolux is genoemd) en lijkt daarom op dit punt achterhaald. Deze oplossing is bovendien praktischer en voorkomt zoveel mogelijk een veelheid aan aangehouden zaken, hetgeen ongewenst is. In de voorwaarde wordt voorts opgenomen dat het verbod zijn werking verliest na een ongeldigheidsuitspraak in eerste instantie, maar zal herleven mocht het octrooi, voor zover relevant, alsnog geldig worden geacht in de betreffende hogere instantie. Om executieproblemen te voorkomen, zal de rechtbank de termijn waarbinnen MSD de inbreuk dient te staken bepalen op zeven dagen na betekening van het vonnis.
Verklaring voor recht
4.112. Halozyme vordert verder een verklaring voor recht dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang valt van het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en Zwitserse deel van EP 622 zoals verleend of zoals te wijzigen in overeenstemming met de hulpverzoeken.
4.113. De rechtbank wijst de gevorderde verklaring voor recht toe. Anders dan door MSD betoogd, heeft Halozyme naar het oordeel van de rechtbank voldoende belang bij deze vordering. Halozyme stelt immers schade te hebben geleden door de inbreuk, waaronder als gevolg van verlies van marktaandeel van het door haar gelicentieerde Opdivo SC (zie 2.2 hiervoor). Daarbij heeft zij aangekondigd in een later stadium mogelijk een schadevergoedingsvordering tegen MSD in te willen stellen.
4.114. De rechtbank zal de verklaring voor recht toewijzen onder een vergelijkbare voorwaarde als het inbreukverbod.
Onrechtmatig faciliteren inbreuk
4.115. De rechtbank komt vervolgens toe aan het gestelde onrechtmatig handelen door MSD. Halozyme vordert een verbod jegens MSD op onrechtmatig handelen door – verkort weergegeven – andere MSD-vennootschappen en/of derden aan te zetten tot het maken van inbreuk op het octrooi in België, Denemarken, Frankrijk, Ierland, Italië en/of Nederland, in het bijzonder door haar centrale handelsvergunning voor Keytruda SC ter beschikking te stellen. Met MSD is de rechtbank van oordeel dat het ter beschikking stellen van de handelsvergunning door MSD aan MSD-groepsvennootschappen gebeurt in Nederland, zodat de vraag of dit een onrechtmatige daad oplevert beoordeeld moet worden naar Nederlands recht. De rechtbank gaat daarom aan de verklaringen van partijen naar Deens recht als onvoldoende relevant voorbij.
4.116. Naar Nederlands recht geldt dat het enkel houden van een centrale handelsvergunning niet als een voorbehouden handeling kan worden beschouwd. Betrokkenheid bij een inbreuk kan echter wel een onrechtmatige daad in de zin van artikel 6:162 BW opleveren. Dit geldt temeer wanneer het een (aan de vermeend inbreukmaker gelieerde) partij betreft die zelf geen inbreuk maakt maar deze wel (opzettelijk) faciliteert en daartoe uitlokt.
4.117. Gelet op het voorgaande is de rechtbank van oordeel dat MSD als houder van de centrale handelsvergunning voor Keytruda SC in strijd met de maatschappelijke zorgvuldigheid handelt indien zij (opzettelijk) toelaat of faciliteert dat Keytruda SC op de markt wordt gebracht door de relevante MSD-groepsvennootschappen (zie 2.5 hiervoor). MSD is immers bekend met de rechten van Halozyme en het (opzettelijk) faciliteren van en uitlokken tot inbreuk op die rechten moet als onrechtmatig worden beschouwd. Daarbij is er een dreiging dat (de groepsvennootschappen van) MSD in de aangewezen landen Keytruda SC op de markt brengen (zie 4.106 hiervoor). Deze dreiging heeft zich in Denemarken ook verwezenlijkt, nu de Deense groepsvennootschap van MSD Keytruda SC onder de centrale Europese handelsvergunning van MSD in Denemarken op de markt heeft gebracht (zie 2.17 hiervoor). Gezien het voorgaande acht de rechtbank oplegging van een verbod op onrechtmatig faciliteren van inbreuk aangewezen, met inachtneming van het volgende. De rechtbank kan de vraag daarlaten of sprake is van een voorbehouden handeling.
4.118. De rechtbank wijst het gevorderde verbod af voor zover het betrekking heeft op (niet nader gespecificeerde) derden. Dat naast MSD-vennootschappen ook andere derden betrokken zouden zijn bij de inbreuk, is door Halozyme niet betoogd, zodat dit gedeelte van de vordering als onvoldoende onderbouwd zal worden afgewezen. Verder wijst de rechtbank het gevorderde verbod af voor zover het betrekking heeft op Nederland. Niet gebleken is immers dat er in Nederland naast MSD nog een andere MSD-vennootschap betrokken is bij de inbreuk.
4.119. Ter voorkoming van executiegeschillen zal dit verbod, overeenkomstig het inbreukverbod, ingaan zeven dagen na betekening van het vonnis. Ook zal de rechtbank hieraan dezelfde voorwaarde stellen als het inbreukverbod.
Dwangsom
4.120. Aan de verboden zal een dwangsom worden verbonden. De dwangsom wordt gemaximeerd zoals in het dictum bepaald.
Uitvoerbaar bij voorraad
4.121. De inbreukverboden zullen uitvoerbaar bij voorraad worden verklaard. Daarbij gaat de rechtbank voorbij aan het bezwaar daartegen van MSD. Uitgangspunt is dat een veroordeling, hangende een hogere voorziening, uitvoerbaar dient te zijn en zonder de voorwaarde van zekerheidstelling ten uitvoer kan worden gelegd. MSD heeft haar belang bij het achterwege laten van een uitvoerbaar bij voorraad verklaring onvoldoende geconcretiseerd.
Voorwaardelijke voorlopige voorzieningen
4.122. De rechtbank stelt vast dat de voorwaarden die Halozyme aan haar voorlopige voorzieningen heeft verbonden niet in vervulling zijn gegaan (zie 4.110 hiervoor), Aan de beoordeling van de voorlopige voorzieningen wordt daarom niet toegekomen.
Proceskosten
4.123. MSD is in conventie in het ongelijk gesteld en in reconventie grotendeels in het ongelijk gesteld. MSD zal daarom worden veroordeeld in de proceskosten van Halozyme. Halozyme maakt aanspraak op vergoeding van haar volledige proceskosten als bedoeld in artikel 1019h Rv. Haar (met specificaties onderbouwde) proceskosten sluiten op € 315.180.
4.124. Naar het oordeel van de rechtbank hangen de procedure in conventie en de procedure in reconventie volledig met elkaar samen. De zaak in conventie gaat volledig over de handhaving van IE-rechten in de zin van artikel 1019h Rv. Dit geldt ook voor de zaak in reconventie, met uitzondering van het deel dat ziet op onrechtmatige daad. De rechtbank acht dit deel, in het licht van de procedure als geheel, echter verwaarloosbaar en zal daarom bepalen dat de procedure in conventie en reconventie in zijn geheel ziet op handhaving van IE-rechten als bedoeld in artikel 1019 Rv.
4.125. Ten aanzien van de berekening van de proceskosten geldt het volgende. Teneinde de redelijkheid en evenredigheid van de opgevoerde kosten te kunnen beoordelen, wordt aansluiting gezocht bij de Indicatietarieven in octrooizaken (versie 1 februari 2026). De daarin vermelde tarieven worden geacht redelijk en evenredig te zijn. Deze zaak valt naar het oordeel van de rechtbank onder de categorie ‘zeer complexe bodemzaak’ met een maximumtarief van € 283.750. Het door Halozyme gevorderde bedrag aan advocaatkosten overschrijdt dit maximumtarief. Dit betekent dat het maximumtarief zal worden toegewezen; het meer gevorderde wordt afgewezen. Dit bedrag zal worden vermeerderd met € 714 aan griffierecht en nakosten van € 296, waarmee het totaalbedrag uitkomt op € 284.760 (plus eventueel de verhoging van de nakosten zoals vermeld in de beslissing).
4.126. De gevorderde wettelijke rente over de proceskosten zal worden toegewezen zoals vermeld in de beslissing.
Artikel 21 Rv, overschrijding woordenlimiet en te laat ingediende producties
4.127. De rechtbank zal ten slotte ingaan op de punten die Halozyme tijdens de mondelinge behandeling en in aktes naar voren heeft gebracht met betrekking tot de schending van artikel 21 Rv, de overschrijding van de woordenlimiet in de pleitnotities en de te laat ingediende producties (zie 1.2 hiervoor).
4.128. Met betrekking tot de schending van artikel 21 Rv oordeelt de rechtbank als volgt. Uit dit artikel volgt een verplichting om de voor de rechtbank voor de beslissing van belang zijnde feiten volledig en naar waarheid aan te voeren. Wordt deze verplichting niet nageleefd, dan kan de rechter daaruit de gevolgtrekking maken die hij geraden acht. De rechtbank constateert dat MSD de waarheidsplicht geschonden heeft door in de CvAir het standpunt in te nemen dat de suggestie (van Halozyme) “dat de MSD-groep voornemens is om SC Pembrolizumab “zo snel mogelijk op de markt te brengen in de overige landen van de Europese Unie waar EP622 van kracht is” ongefundeerd en onjuist is”. Dat de MSD-groep dit wel voornemens was, blijkt immers voldoende uit het feit dat de Zweedse en Deense vennootschappen behorende tot de MSD-groep Keytruda SC nog geen maand na het nemen van de CvAir in Zweden en Denemarken op de markt hebben gebracht. MSD heeft dus – in strijd met de waarheid – betoogd dat de (juiste) stelling van Halozyme ‘onjuist’ is. Echter, omdat de rechtbank in het voorgaande de vorderingen van Halozyme in reconventie vrijwel volledig heeft toegewezen, de vorderingen van MSD in conventie heeft afgewezen en MSD heeft veroordeeld in de proceskosten van Halozyme (uitgaande van het hoogste tarief voor octrooizaken volgens de indicatietarieven), ziet de rechtbank geen reden om aan deze schending nadere consequenties te verbinden. Datzelfde geldt voor de overschrijding van de woordenlimiet in de pleitnotities en de te laat ingediende producties.
5De beslissing
De rechtbank
in conventie
5.1.
wijst de vorderingen van MSD af,
in reconventie
5.2.
verklaart voor recht dat Keytruda SC binnen de beschermingsomvang valt van het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en Zwitserse deel van EP 622;
5.3.
verbiedt MSD om binnen zeven dagen na betekening van dit vonnis inbreuk te maken op het Belgische, Deense, Franse, Ierse, Italiaanse, Nederlandse, Zweedse en Zwitserse deel van EP 622, in het bijzonder door in die landen Keytruda SC te vervaardigen of te laten vervaardigen, aan te bieden, in het verkeer te brengen of te gebruiken, dan wel met dat doel in te voeren of in voorraad te hebben;
5.4.
verbiedt MSD om binnen zeven dagen na betekening van het vonnis onrechtmatig te handelen, door andere MSD-vennootschappen aan te zetten tot het maken van inbreuk op EP 622 in België, Denemarken, Frankrijk, Ierland en Italië, die inbreuk toe te staan, goed te keuren, te faciliteren, te bevorderen, of uit te lokken, of het willens en wetens te profiteren van die inbreuk, in het bijzonder door het geven van goedkeuring om gebruik te maken van, of het ter beschikking stellen van, haar Europese handelsvergunning voor Keytruda SC;
5.5.
bepaalt dat de verklaring in 5.2, voor zover die betrekking heeft op ieder van de daarin genoemde buitenlandse delen van EP 622, onder de voorwaarde is dat de verklaring zijn werking verliest op het moment dat het relevante buitenlandse deel van EP 622 geheel of gedeeltelijk onherroepelijk nietig wordt verklaard door de nationale rechterlijke instantie die bevoegd is om de nietigheidsprocedure met betrekking tot EP 622 te behandelen;
5.6.
bepaalt dat de verboden in 5.3 en 5.4, voor zover die betrekking hebben op ieder van de daarin genoemde buitenlandse delen van EP 622, onder de voorwaarde zijn dat de verboden hun werking verliezen op het moment dat het relevante buitenlandse deel van EP 622 geheel of gedeeltelijk nietig wordt verklaard door de nationale rechterlijke instantie die bevoegd is om de nietigheidsprocedure met betrekking tot EP 622 te behandelen (hetzij in eerste hetzij in hogere instantie), met dien verstande dat het verbod weer herleeft op het moment dat in een eventueel beroep of cassatie het octrooi voor zover relevant alsnog geldig wordt geoordeeld;
5.7.
bepaalt dat MSD bij overtreding van de in 5.3 en 5.4 opgelegde verboden een dwangsom verbeurt van € 25.000 per dag, dan wel, ter keuze van Halozyme, van € 25.000 per betrokken product waarmee het verbod wordt overtreden, met een maximum van (in totaal) € 50.000.000;
in conventie en reconventie
5.8.
veroordeelt MSD in de proceskosten van € 284.760, te betalen binnen veertien dagen na aanschrijving daartoe, te vermeerderen met € 98 plus de kosten van betekening als MSD niet tijdig aan de veroordelingen voldoet en het vonnis daarna wordt betekend,
5.9.
veroordeelt MSD tot betaling van de wettelijke rente als bedoeld in artikel 6:119 BW over de proceskosten als deze niet binnen veertien dagen na aanschrijving zijn betaald,
5.10.
verklaart de beslissingen in 5.3 tot en met 5.9 uitvoerbaar bij voorraad;
5.11.
wijst het meer of anders verzochte af.
Dit vonnis is gewezen door mr. E.F. Brinkman, mr. J.B.J. Hoefnagel en mr. C. Schüller en in het openbaar uitgesproken op 7 oktober 2026.
De voorzitter is buiten staat het vonnis te ondertekenen. Het is daarom ondertekend door mr. J.B.J. Hoefnagel.
Wetboek van Burgerlijke Rechtsvordering
Rechtbank Den Haag 3 juli 2026, ECLI:NL:RBDHA:2026:18266
Verordening (EU) 1215/2012 van het Europees Parlement en de Raad van 12 december 2012 betreffende de rechterlijke bevoegdheid, de erkenning en de tenuitvoerlegging van beslissingen in burgerlijke en handelszaken
Rijksoctrooiwet 1995
HvJ EU 25 oktober 2012, ECLI:EU:C:2012:664 (Folien Fischer/ Ritrama)
Andere voorbeelden van hyaluronidaseproducten die al vóór de prioriteitsdatum van het octrooi medisch werden toegepast en commercieel verkrijgbaar waren, zijn: Hydase, Vitraseen en Wydase. Deze producten zijn afkomstig uit dierlijke bronnen (schapen of runderen).
Verdrag inzake de verlening van Europese octrooien (Europees Octrooiverdrag)
CoA UPC NanoString Technologies -v- 10x Genomics, UPC CoA 335/2023, App 576355/2023, 26 februari 2024, zoals aangepast bij ‘order’ van 11 maart 2024.
Vgl. UPC Court of Appeal 25 november 2025, UPC_CoA_528/2024 / UPC_CoA_529/2024 (Amgen/Sanofi), par. 6.
HR 6 maart 2009, ECLI:NL:HR:2009:BG7411 (Schneider/Cordis), r.o. 5.2.3.
Hof Den Haag 18 november 2025, ECLI:NL:GHDHA:2025:2742 (Synthon/Novartis), r.o. 6.5.
Verordening (EG) nr. 864/2007 van het Europees Parlement en de Raad van 11 juli 2007 betreffende het recht dat van toepassing is op niet-contractuele verbintenissen
HvJEU 25 februari 2025, C-339/22, ECLI:EU:C:2025:108 (BSH/Electrolux), punt 41 en 51.
Vgl. UPC Court of Appeal, UPC_CoA_473/2025, UPC_CoA_474/2025, UPC_CoA_873/2025, UPC_CoA_881/2026 (Kojak/Fujifilm), par 358 onder a.
HR 30 november 2007, ECLI:NL:HR:2007:BA9608 (Roche/Primus II).
Burgerlijk Wetboek
Gerechtshof Den Haag 15 november 2022, ECLI:NL:GHDHA:2022:2327 (Pharmatem/Novartis), r.o. 5.17 e.v., Rechtbank Den Haag 29 september 2020, ECLI:NL:RBDHA:2020:13650, (Novartis/Mylan), r.o. 4.12, Rechtbank Utrecht 15 augustus 2012, IER 2013/9 (Boehringer/Teva), r.o. 4.29.
CoA UPC 3 oktober 2025 (Philips/Belkin), BerichtenIE 2025/6 m.nt. Koen Bijvank | Link naar deze uitspraak
|
| | |
|
|
